Исследование эндокринной активности неоадъювантного дегареликса (TREND)

ОБОСНОВАНИЕ Предоперационная химиотерапия позволяет провести органосохраняющую операцию у некоторых пациентов с раком молочной железы и может иметь ряд других преимуществ. Например, ответ на первичное лечение может быть использован в качестве прогностического маркера, поскольку было показано, что он связан с более длительной безрецидивной выживаемостью (DFS) по сравнению с отсутствием ответа. В частности, степень ответа (патологическая полная ремиссия (pCR)) предсказывает общий результат с точки зрения DFS.

Тем не менее, pCR может быть достигнута только у меньшинства пациентов с рецептором эстрогена (ER)-позитивным заболеванием. Исследования в медицинской литературе показывают, что частота pCR колеблется от 2% до 10% у тех пациентов, чьи опухоли экспрессируют ER, предполагая, что в этой подгруппе опухолей необходимо учитывать объективный ответ и снижение Ki67.

Результаты исследований фазы II и рандомизированных исследований фазы III ясно показали, что предоперационная эндокринная терапия является выполнимой и безопасной опцией для пациентов с опухолями, положительными по гормональным рецепторам. Было показано, что летрозол вызывает большую частоту клинических ответов и органосохраняющих операций у женщин в постменопаузе по сравнению с тамоксифеном.

У женщин в пременопаузе с ER и прогестероновым рецептором (PgR) положительным раком молочной железы предоперационная эндокринная терапия включает комбинацию аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) плюс тамоксифен. Недавние исследования показывают, что неоадъювантная эндокринная терапия комбинацией аналога ГнРГ и ингибиторов ароматазы (ИИ: летрозол или анастрозол) эффективна у отдельных пациенток в пременопаузе. Аналог GnRH, также известный как агонист рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (агонист LHRH) или аналог LHRH, представляет собой синтетический пептидный препарат, созданный по образцу человеческого гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). Аналог ГнРГ предназначен для взаимодействия с рецептором ГнРГ и изменения высвобождения гипофизарных гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в терапевтических целях. При введении аналога ГнРГ возникает начальное стимулирующее действие на гипофиз, называемое эффектом «вспышки», которое в конечном итоге вызывает парадоксальное и устойчивое снижение секреции гонадотропина. Этот второй эффект был назван «понижающей регуляцией» и может наблюдаться примерно через 10 дней. Хотя эта фаза обратима после прекращения приема лекарств, она может сохраняться при длительном применении агонистов ГнРГ. Для избранной группы пациентов наблюдается задержка примерно на 2-4 месяца, прежде чем наблюдается снижение уровня гонадотропинов.

Дегареликс (INN) или дегареликс ацетат (USAN) (торговое название: Firmagon) — гормональная терапия, одобренная для лечения рака предстательной железы. Поскольку тестостерон, мужской гормон, способствует росту многих опухолей предстательной железы, снижение уровня циркулирующего тестостерона до очень низкого уровня (кастрация) часто является целью лечения распространенного рака предстательной железы. Дегареликс, антагонист ГнРГ, имеет немедленное начало действия за счет связывания с рецепторами ГнРГ в гипофизе и блокирования их взаимодействия с ГнРГ. Результатом является быстрое и глубокое снижение ЛГ, ФСГ и, в свою очередь, подавление тестостерона. Поэтому его активность в подавлении яичников у женщин в пременопаузе может быть выше, чем у других аналогов ГнРГ, возможно, на несколько недель. Вероятная разница в начале действия может иметь важное клиническое значение для пациентов, которые являются кандидатами на краткосрочное неоадъювантное эндокринное лечение.

ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Опухолевой блок из диагностической основной биопсии и один из заключительной операции будут собраны и сохранены для централизованного обзора и будущих трансляционных исследований в банке тканей IBCSG, организованном Европейским институтом онкологии в Милане, Италия.

СИМПТОМЫ, СООБЩАЕМЫЕ ПАЦИЕНТОМ Симптомы, сообщаемые пациентом (PRS), будут оцениваться с использованием подшкалы функциональной оценки эндокринной терапии рака (FACT-ES), состоящей из 18 пунктов (каждый имеет диапазон баллов от 0 до 4) с возможным максимальным общим баллом 72. . Рекомендации по функциональной оценке терапии хронических заболеваний (FACIT) будут использоваться для подсчета и интерпретации общего балла FACT-ES. Пациентов попросят заполнить форму PRS на исходном уровне (до рандомизации), в 1-й день 2-го цикла, в 1-й день 4-го цикла и перед операцией.

Цели

• Оценить разницу в баллах PRS с течением времени между двумя группами лечения.
• Сопоставить уровни эстрадиола (E2) и общий балл PRS, измеренный в 1-й день 2-го цикла и 1-й день 4-го цикла введения трипторелина или дегареликса.
• Подытожим каждый из 18 отдельных (эндокринные симптомы) пунктов FACT-ES описательно с течением времени как долю пациентов с «клинически значимыми» симптомами (те, кто набрал 3 или 4 балла).

СТРАТИФИКАЦИЯ Стратификация будет проводиться в соответствии с:

- Возраст (в годах): менее или равный 39 против 40 и более

СТАТИСТИЧЕСКИЕ РАССМОТРЕНИЯ Для достижения основной цели уровни Е2 будут определяться централизованно из образцов, взятых в 1-й день первого цикла лечения до введения первой дозы дегареликса или трипторелина (исходный уровень), а затем через 24 и 72 часа, 7 дней. и через 14 дней после первой инъекции и в 1-й день циклов со 2-го по 6-й до введения дегареликса или трипторелина.

Для расчета размера выборки мы предполагаем, что кумулятивный процент пациентов в группе трипторелина, достигших оптимального подавления функции яичников (определяемого как E2 ≤2,72 пг/мл или ≤10 пмоль/л), составит 30% в течение 2 недель, 60% в течение 4 недель. недели и 75% в течение 8 недель, и что дегареликс обеспечит более быстрое подавление (т.е. 60% в течение 2 недель, 95% в течение 4 недель и 100% в течение 8 недель). Включение 25 пациенток в каждую лечебную группу обеспечит не менее 90% мощности для выявления разницы во времени до достижения оптимального подавления функции яичников между двумя группами с использованием двухвыборочного логарифмического рангового теста с двусторонним уровнем значимости 0,05.

Рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну инъекцию трипторелина или дегареликса, будут включены в первичный анализ. Первичная конечная точка будет сравниваться между двумя группами лечения с использованием стратифицированного двухвыборочного логарифмического рангового теста с возрастом в качестве фактора стратификации. Распределение первичной конечной точки будет суммировано с использованием метода Каплана-Мейера и двустороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы в доле пациенток, у которых достигается оптимальное подавление функции яичников между двумя группами лечения в конце лечения. также будет предоставлен 1-й, 2-й и 4-й цикл.

Токсичность, изменения в уровнях экспрессии Ki67, показатель предоперационного эндокринного прогностического индекса (PEPI) во время операции, реакция на заболевание, статус заболевания с отсутствием лимфоузлов во время операции и частота органосохраняющих операций (BCS) также будут суммированы, а различия оценены. между группами лечения с доверительными интервалами.

Первичной конечной точкой для анализа симптомов, сообщаемых пациентами (PRS), является общий балл PRS, измеренный на исходном уровне, в 1-й день 2-го цикла и 1-й день 4-го цикла введения трипторелина или дегареликса и до операции. Различия в измерениях PRS между двумя группами лечения с течением времени будут изучены с использованием анализа повторных измерений на основе модели обобщенного оценочного уравнения (GEE).