PRÓBA dotycząca aktywności endokrynologicznej neoadiuwantowego degareliksu (TREND)

UZASADNIENIE Chemioterapia przedoperacyjna umożliwia operację oszczędzającą pierś u niektórych pacjentek z rakiem piersi i może być korzystna pod kilkoma innymi względami. Na przykład, odpowiedź na leczenie podstawowe może być wykorzystana jako marker prognostyczny, ponieważ wykazano, że jest ona związana z dłuższym przeżyciem wolnym od choroby (DFS) w porównaniu z brakiem odpowiedzi. W szczególności stopień odpowiedzi (całkowita remisja patologiczna (pCR)) przewiduje ogólny wynik pod względem DFS.

Jednak pCR można osiągnąć tylko u mniejszości pacjentów z chorobą z obecnością receptora estrogenowego (ER). Badania w literaturze medycznej wskazują, że odsetek pCR waha się od 2% do 10% u tych pacjentów, u których guzy wykazują ekspresję ER, co sugeruje, że w tej podgrupie nowotworów należy wziąć pod uwagę obiektywną odpowiedź i spadek Ki67.

Wyniki badań II fazy i randomizowanych badań III fazy wyraźnie wykazały, że przedoperacyjna hormonoterapia jest wykonalną i bezpieczną opcją u pacjentów z guzami z ekspresją receptorów hormonalnych. Wykazano, że letrozol powoduje większą częstość odpowiedzi klinicznych i operacji oszczędzających pierś u kobiet po menopauzie w porównaniu z tamoksyfenem.

U kobiet przed menopauzą z rakiem piersi z dodatnim receptorem ER i progesteronem (PgR) przedoperacyjna hormonoterapia obejmuje połączenie analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) z tamoksyfenem. Ostatnie badania sugerują, że neoadjuwantowa terapia hormonalna skojarzeniem analogu GnRH i inhibitorów aromatazy (AI: letrozolu lub anastrozolu) jest skuteczna u wybranych pacjentek przed menopauzą. Analog GnRH, znany również jako agonista hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (agonista LHRH) lub analog LHRH, jest syntetycznym lekiem peptydowym wzorowanym na ludzkim podwzgórzowym hormonie uwalniającym gonadotropinę (GnRH). Analog GnRH jest przeznaczony do interakcji z receptorem GnRH i modyfikowania uwalniania gonadotropin przysadki mózgowej, hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w celach terapeutycznych. Po podaniu analogu GnRH następuje początkowe stymulujące działanie przysadki mózgowej – określane jako „efekt zaostrzenia” – co ostatecznie powoduje paradoksalny i trwały spadek wydzielania gonadotropin. Ten drugi efekt został nazwany „regulacja w dół” i można go zaobserwować po około 10 dniach. Chociaż faza ta jest odwracalna po odstawieniu leków, można ją utrzymać, jeśli stosowanie agonistów GnRH jest kontynuowane przez długi czas. W przypadku wybranej grupy pacjentów występuje opóźnienie około 2-4 miesięcy przed zaobserwowaniem obniżenia poziomu gonadotropin.

Degareliks (INN) lub octan degareliksu (USAN) (nazwa handlowa: Firmagon) to terapia hormonalna zatwierdzona do leczenia raka prostaty. Ponieważ testosteron, męski hormon, sprzyja wzrostowi wielu nowotworów prostaty, obniżenie poziomu krążącego testosteronu do bardzo niskiego (kastracyjnego) poziomu jest często celem leczenia zaawansowanego raka prostaty. Degareliks, antagonista GnRH, ma natychmiastowy początek działania poprzez wiązanie się z receptorami GnRH w przysadce mózgowej i blokowanie ich interakcji z GnRH. Rezultatem jest szybka i głęboka redukcja LH, FSH, a co za tym idzie supresja testosteronu. Jego aktywność w hamowaniu czynności jajników u kobiet przed menopauzą może być zatem szybsza niż innych analogów GnRH, prawdopodobnie o kilka tygodni. Prawdopodobna różnica w początku działania może mieć istotną wartość kliniczną dla pacjentów, którzy są kandydatami do krótkoterminowego neoadjuwantowego leczenia hormonalnego.

BADANIA TRANSLACYJNE Blok guza z diagnostycznej biopsji gruboigłowej i jeden z ostatniej operacji zostanie pobrany i zarchiwizowany do centralnego przeglądu i przyszłych badań translacyjnych w banku tkanek IBCSG, którego gospodarzem jest Europejski Instytut Onkologii w Mediolanie we Włoszech.

OBJAWY ZGŁASZANE PRZEZ PACJENTA Objawy zgłaszane przez pacjenta (PRS) zostaną ocenione za pomocą Podskali Oceny Funkcjonalnej Terapii Onkologicznej Endokrynologicznej (FACT-ES) składającej się z 18 pozycji (każda ma zakres punktacji od 0 do 4) z możliwym maksymalnym łącznym wynikiem 72 . Wytyczne dotyczące oceny funkcjonalnej leczenia chorób przewlekłych (FACIT) zostaną wykorzystane do punktacji i interpretacji całkowitego wyniku FACT-ES. Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie formularza PRS na początku badania (przed randomizacją), w 1. dniu cyklu 2., w 1. dniu cyklu 4. i przed operacją.

Cele są

• Aby ocenić różnice w wyniku PRS w czasie między dwiema grupami leczenia
• Aby skorelować poziomy estradiolu (E2) i całkowity wynik PRS mierzony w 1. dniu cyklu 2. i w 1. dniu cyklu 4. podania tryptoreliny lub degareliksu
• Podsumowanie każdej z 18 pojedynczych (objawów endokrynologicznych) pozycji FACT-ES opisowo w czasie jako odsetek pacjentów z „istotnymi klinicznie” objawami (ci, którzy uzyskali 3 lub 4 punkty)

STRATYFIKACJA Stratyfikacja zostanie przeprowadzona zgodnie z:

- Wiek (w latach): mniejszy lub równy 39 w porównaniu do 40 lub więcej

UWAGI STATYSTYCZNE Aby osiągnąć główny cel, poziomy E2 będą oznaczane centralnie z próbek pobranych w 1. dniu pierwszego cyklu leczenia przed podaniem pierwszej dawki degareliksu lub tryptoreliny (wartość wyjściowa), a następnie po 24 i 72 godzinach, 7 dniach i 14 dni po pierwszym wstrzyknięciu oraz w 1. dniu cykli 2 do 6 przed podaniem degareliksu lub tryptoreliny.

W celu obliczenia wielkości próby zakładamy, że skumulowany odsetek pacjentek w ramieniu z tryptoreliną, które osiągnęły optymalne zahamowanie czynności jajników (zdefiniowane jako E2 ≤2,72 pg/ml lub ≤10 pmol/l) wyniesie 30% w ciągu 2 tygodni, 60% w ciągu 4 tygodni i 75% w ciągu 8 tygodni, a degareliks zapewni szybszą supresję (tj. 60% w ciągu 2 tygodni, 95% w ciągu 4 tygodni i 100% w ciągu 8 tygodni). Włączenie 25 pacjentek do każdej grupy leczenia zapewni co najmniej 90% mocy do wykrycia różnicy w czasie do optymalnego zahamowania czynności jajników między dwiema grupami, przy użyciu testu log-rank dla dwóch próbek z dwustronnym poziomem istotności 0,05.

Randomizowani pacjenci, którzy otrzymają co najmniej jedno wstrzyknięcie tryptoreliny lub degareliksu, zostaną włączeni do analizy pierwotnej. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie porównany między dwiema grupami leczenia przy użyciu stratyfikowanego testu log-rank dla dwóch próbek, z wiekiem jako czynnikiem stratyfikacyjnym. Rozkład pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie podsumowany przy użyciu metody Kaplana-Meiera i dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) dla różnicy w odsetku pacjentek, które osiągnęły optymalne zahamowanie czynności jajników, pomiędzy dwiema grupami leczenia pod koniec 1., 2. i 4. cykl będzie również zapewniony.

Toksyczność, zmiany w poziomach ekspresji Ki67, wynik przedoperacyjnego wskaźnika prognostycznego endokrynologii (PEPI) w czasie operacji, odpowiedź choroby, stan choroby z ujemnymi węzłami chłonnymi podczas operacji i częstość operacji oszczędzających pierś (BCS) zostaną również podsumowane i ocenione różnice między ramionami leczenia z przedziałami ufności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym analizy objawów zgłaszanych przez pacjentów (PRS) jest całkowity wynik PRS mierzony na początku badania, w 1. dniu cyklu 2. iw 1. dniu cyklu 4. podawania tryptoreliny lub degareliksu oraz przed operacją. Różnice w pomiarach PRS między dwiema grupami leczenia w czasie zostaną zbadane przy użyciu analizy powtarzanych pomiarów opartej na modelu uogólnionego równania szacowania (GEE).