抗凝集アプローチとしてのEGCG補給下でのMSAの進行率 (PROMESA)

5 はじめに 多系統萎縮症 (MSA) は、ゆっくりと進行する神経変性疾患であり、i) パーキンソン病型の MSA を定義する運動低下性運動障害 (MSA-P)、または ii) 小脳型の MSA を定義する小脳症状 ( MSA-C)。 どちらのタイプでも、運動障害は起立性低血圧などの栄養症状を伴うことがあります。 パーキンソン病 (PD) とは対照的に、パーキンソン症状に対するドーパミン作動薬の効果は非常に限られています。 いくつかの努力にもかかわらず、疾患修飾療法はこれまで特定されていません。 疫学、in vitro、および in vivo のデータを含むいくつかの証拠は、エピガロカテキンガレート (EGCG) が、タンパク質凝集、酸化ストレス、鉄蓄積などの MSA の病因におけるいくつかの側面を変更することにより、MSA の疾患進行を遅らせることができる可能性があることを示唆しています。 . したがって、この研究は、MSA 患者の疾患進行に対する EGCG の影響を調査するように設計されています。 疾患の進行に対する効果を評価するために、臨床評価と MR 画像が、二施設共同、前向き、プラセボ対照、二重盲式無作為化第 III 相試験に適用されます。 主な結果の測定値は、UMSARS-ME によって測定された V1 から V7 への運動症状の変化であり、プラセボと verum で治療された患者を比較します。 副次的有効性エンドポイントは、プラセボ治療患者とベルム治療患者を比較した、総UMSARSスコア、CGIスコア、およびMRIパラメーター（全体的および局所的萎縮/鉄沈着）のV1からV7への変化です。

5.1 背景 疾患: MSA はシヌクレイン障害であり、α-シヌクレイン (aSyn) 依存性神経変性における疾患修飾効果を調べるためのモデル疾患としてさまざまな理由で適しています。 疾患の進行は PD と比較してより急速であるため、より短い観察期間で臨床的に関連する効果を観察することができます。 MSA の強力な対症療法は現在利用できないため、臨床データに対する症候性活性物質の影響は限られており、プラセボを比較対照として使用できます。 これは、研究中に患者からそのような対症療法を奪わなければならないという潜在的な倫理的問題を解決し、対症療法の高い医学的必要性を強調しています。 MSA における神経保護研究のもう 1 つの重要な議論は、EMSA、NNIPPS、MEMSA の 3 つの独立した研究で、定義された期間にわたって非常によく似た疾患の進行が観察されたことです。治験責任医師主導治験 (IIT) の場合。

治療標的: 異常に折り畳まれた疾患特異的タンパク質からの毒性オリゴマーが、神経変性疾患における神経細胞死において重要な役割を果たす可能性があることを示唆するデータが増えています。 具体的には、MSA では、オリゴマー aSyn 凝集体種が発病メカニズムに決定的に関与しているようです。

薬理学的化合物：疫学的データは、お茶の成分が人間のシヌクレイノパシーに対して神経保護的である可能性があることを示唆しています. 定期的にお茶を飲むと、PD にかかるリスクが約 50% 減少します。 MSAについても、病気の発症リスクに対するお茶の摂取のプラスの効果という意味での明確な傾向が観察されました(OR = 0.5、95% CI: 0.22-1.5、 p = 0.09)。 たとえば緑茶に含まれるポリフェノールである EGCG は、in vitro で毒性のある aSyn オリゴマーの形成を阻害し、代替の非毒性オリゴマー種との直接的な相互作用によって aSyn オリゴマーを変換します。 さらに、EGCG は、PD の 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) マウスモデルで神経保護効果を示します。 さらに、EGCG は抗酸化物質および鉄キレート剤であるため、シヌクレイノパチーに対してより潜在的な有益な効果があります。

EGCG の薬物動態特性は、ヒトでは血清中、げっ歯類では血清中、脳を含む臓器で詳細にテストされました。 EGCG の投与量を繰り返し経口投与すると、単回投与と比較して、健康な成人の血清レベルが有意に増加することがわかりました。 1200 mg の EGCG の提案された 1 日量は、約 15 ～ 30 カップの緑茶に匹敵します (調製方法によって異なります) (Prof. F.ポール、ベルリン、個人。 通信）。 げっ歯類の動物実験では、1回の静脈内投与後に EGCGの用量、物質はかなりの量で脳に見られます。

5.2 試験の根拠 MSA は急速に進行する疾患で、最初の臨床症状が現れてからの平均生存期間は約 7 年です。 強力な対症療法は現在利用できません。 疾患修飾療法も存在しません。 近年、病気の根底にある病理学的メカニズムの理解が深まり、病気の進行を修正する効果を持つ新しい治療オプションの開発が可能になりました。 したがって、aSyn の有毒なオリゴマーの細胞内凝集であると思われる、根底にある中心的な病理学的メカニズムに影響を与える治療法が緊急に必要とされています。

緑茶に含まれるポリフェノールである EGCG は、in vitro で有毒な aSyn オリゴマーの形成を阻害し、aSyn オリゴマーを無毒のオリゴマー種に変換することが示されています。 PD の MPTP マウス モデルにおける神経保護効果の証拠もあり、抗酸化物質および鉄キレート剤です。 現在、多発性硬化症、さまざまな形態の癌、ハンチントン病などのさまざまな適応症に EGCG が適用された 63 の臨床研究があります。 これらはすべて、1 日あたり最大 1200 mg の EGCG の適用用量で良好な忍容性と安全性を示しており、管理された臨床条件下での薬物の安全性を示しています。

これらのデータは、EGCG の補給が MSA の中核疾患メカニズムを妨害し、その結果、MSA 関連の障害の臨床的進行を遅らせることができる場合、臨床試験でテストするための確固たる根拠を提供します。

5.3 副作用とリスクベネフィット評価 5.3.1 副作用 様々な用量と薬理学的形態の緑茶/EGCG の経口摂取を調査するすべての臨床試験で、EGCG は 1200 mg までの 1 日用量で良好な安全性と忍容性を示しました。 6ヶ月の期間。 EGCG の適用後に報告された副作用は通常軽度であり、プラセボよりも頻繁には発生しませんでした (鼓腸、頭痛、吐き気、めまい、腹部痙攣、筋肉痛)。 他の報告された副作用 (動脈性高血圧症、動悸、頭痛、多尿症、振戦、睡眠障害、吐き気/嘔吐) は、緑茶のカフェイン部分によるものであり、純粋な EGCG を使用したすべての研究でそのような側面が報告されていないため、EGCG によるものではありません。効果。

これまでのところ、広範な臨床血清検査に関連する、または永続的な変化は見られません。また、EGCG を使用した後、重要なパラメーターへの影響は報告されていません。 血圧、心エコー検査、肝機能検査、血清脂質のごくわずかで一過性の変化が報告されています。 チョウらの研究では。健康な被験者に 800 mg の EGCG またはポリフェノン E (数種類の緑茶抽出物と EGCG の割合が 50 ～ 75% の混合物) を 1 日 1 回、または 400 mg を 1 日 2 回、プラセボと比較して 4 週間にわたって投与しました。 いくつかの被験者では軽度の副作用 (鼓腸、腹痛、吐き気、頭痛、めまい、筋肉痛) のみが発生しましたが、プラセボよりも頻繁には発生していませんでした.

SuniMS 研究 (NCT ID: 00525668) では、1 日あたり 800 mg のサンフェノン/EGCG を投与された寛解再発型 MS 患者 120 人で SUSAR が記録されませんでした。 また、優れた耐性を示すことができました。 わずか 15 人の患者のみが軽度で臨床的に重要でない肝機能検査の上昇を示しましたが、これは必ずしも治験薬が原因ではありません。 進行中のSUPREMES研究、NCT ID: 00799では、最大48か月間、最大1200mgのEGCG/日を投与された進行性MS患者60人でSUSARが記録されていません。

Chen らの研究では、経口投与した EGCG の有意な保護効果が、テトラクロロ炭化水素によって引き起こされた中毒性肝不全のマウスで実証された可能性があります。そうでなければ、さまざまな形態の緑茶ポリフェノールを適用した後の単一の肝毒性のケースが知られています. 1999 年から 2008 年の間に、34 件のそのような症例報告が発表され、そのうち 29 件は肯定的な挑戦解除を示し、7 件は肯定的な再挑戦を示しました。 臨床的および病理学的症状には、肝機能検査の軽度の上昇、胆汁うっ滞、胆管炎、肝細胞炎症および肝細胞壊死が含まれていました。 症状は通常、投薬を中止すると完全に元に戻りました。 1 人の患者が肝不全で死亡しました。 １８７．５～４６８．７５ｍｇのＥＧＣＧ／日の用量で治療を開始してから９日目から５ヶ月後まで、肝臓毒性の徴候が記録された。

数年前のスペインとフランスでの緑茶抽出物 (Exolise®) の販売中止について言及する必要があります。 この薬の適用後、重度の肝毒性のいくつかの症例が報告されました。 黄疸、トランスアミナーゼの大幅な上昇などの症状は、カプセル内の抽出物で治療を開始してから12週間以内に発生し、投薬を中止してから数週間後に完全に元に戻りました. 根底にある正確なメカニズムは完全には解明されていません。 おそらく、これらは Exolise® に特有の SAE によるものであり、製造プロセス (水アルコール抽出技術) に関連しています。 このため、Exolise® の流通のみがそれぞれの当局によって停止されましたが、他の緑茶抽出物の流通は停止されていません (WHO による以下の出版物も参照してください): www.who.int/entity/medicines/publications/ limitedpharm2005.pdf ポリフェノールとその代謝産物のどの部分が肝毒性効果の原因であるかはまだわかっていません. ほとんどの場合、緑茶とポリフェノールの混合物が投与されていますが、緑茶抽出物の主成分である EGCG が肝毒性の可能性を示していることが疑われています。 この仮説を支持するのは、人間の EGCG による治療でトランスアミナーゼが上昇し、他の物質と相互作用するという報告があるという事実です。 EGCG は、α-および β-エストロゲン受容体に結合することが知られており、マウスの 17 β-エストラジオール誘発反応を増加させます。 EGCG は、外因性および内因性物質の分解を触媒するカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) の既知の阻害剤です。

緑茶カテキンの生体内変化には、COMTが重要な役割を果たしていると考えられています。 COMT の活性が低い COMT 多型は、有毒な EGCG 代謝産物の血漿レベルを上昇させる可能性があります。

肝細胞における EGCG の細胞毒性は in vitro では低いようであり、臨床研究で使用された用量と比較して倍数だけ高い用量のみが、動物モデルで肝壊死を引き起こします。 また、人間のバイオアベイラビリティーが非常に低いことも考慮する必要があります。

緑茶抽出物と EGCG を使用した最近のすべての研究に基づいて、生理学的システム (血液循環、呼吸器系、中枢神経系、および尿路) に対する持続的かつ深刻な影響の報告はありません。 緑茶抽出物/EGCGの摂取に関連して、肝毒性効果の特異な症例報告がまだあります.

結論として、すべてのデータは物質の良好な忍容性を支持しています。 詳細については、研究者のパンフレット (ポリフェノン E) を参照してください。

5.3.2 リスクベネフィット評価 報告されたデータは、ルーチンの血清肝臓パラメーターによって制御できる肝毒性の個々のケースとは別に、安全な薬理学的プロファイルを示唆しています。 前臨床データは、MSA でアクティブなコアの病理学的メカニズムをターゲットに表示される EGCG の分子作用機序を示唆しています。 この壊滅的な障害に対する効果的な対症療法、保護的介入、または治癒的介入がない場合、リスクベネフィット評価は、提案された臨床試験の実施を正当化します。