MSA:n etenemisnopeus EGCG-täydennyksen alaisena aggregaatiota estävänä lähestymistavana (PROMESA)

5 Johdanto Multiple System Atrophy (MSA) on hitaasti etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista i) hypokineettinen liikehäiriö, joka määrittelee parkinsonin tyyppisen MSA:n (MSA-P) tai ii) pikkuaivojen oireet, jotka määrittelevät pikkuaivotyypin MSA:n ( MSA-C). Molemmissa liikehäiriötyypeissä voi liittyä vegetatiivisia oireita, kuten ortostaattinen hypotensio. Toisin kuin Parkinsonin taudissa (PD), dopaminergisten lääkkeiden vaikutus parkinsonin oireisiin on hyvin rajallinen. Useista yrityksistä huolimatta sairautta modifioivaa hoitoa ei ole toistaiseksi tunnistettu. Useat todisteet, mukaan lukien epidemiologiset, in vitro ja in vivo -tiedot, viittaavat siihen, että epigallokatekiinigallaatti (EGCG) saattaa kyetä hidastamaan MSA:n taudin etenemistä modifioimalla useita MSA:n patogeneesin näkökohtia, kuten proteiinien aggregaatiota, oksidatiivista stressiä ja raudan kertymistä. . Siksi tämä tutkimus on suunniteltu tutkimaan EGCG:n vaikutusta taudin etenemiseen potilailla, joilla on MSA. Vaikutuksen arvioimiseksi taudin etenemiseen käytetään kliinistä arviointia ja MR-kuvausta kaksikeskisessä, prospektiivisessa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa. Ensisijainen tulosmitta on motoristen oireiden muutos V1:stä V7:ään mitattuna UMSARS-ME:llä vertaamalla lumelääkettä saaneita potilaita verum-hoitoon. Toissijainen tehon päätetapahtuma on muutos V1:stä V7:ään UMSARS-kokonaispisteissä, CGI-pisteissä ja MRI-parametreissa (globaali ja alueellinen atrofia / raudan kerääntyminen) vertaamalla lumelääkettä ja verum-hoitoa saaneita potilaita.

5.1 Tausta Sairaus: MSA on synukleinopatia, joka sopii useista syistä mallisairauteen tutkimaan sairautta modifioivia vaikutuksia a-synukleiinista (aSyn) riippuvaisessa hermoston rappeutumisessa. Taudin eteneminen on nopeampaa kuin PD:ssä ja mahdollistaa siksi kliinisesti merkittävien vaikutusten havainnoinnin lyhyemmillä havaintojaksoilla. Koska MSA:n tehokasta oireenmukaista hoitoa ei tällä hetkellä ole saatavilla, oireenmukaisten vaikuttavien aineiden vaikutus kliinisiin tietoihin on rajallinen ja plaseboa voidaan käyttää vertailuaineena. Tämä ratkaisee mahdollisen eettisen ongelman, jonka mukaan potilailta on evättävä tällainen oireenmukainen hoito tutkimuksen aikana, ja korostaa oireenmukaisen hoidon suurta lääketieteellistä tarvetta. Toinen tärkeä argumentti neuroprotektiotutkimuksille MSA:ssa on, että kolmessa riippumattomassa tutkimuksessa EMSA, NNIPPS, MEMSA havaittiin hyvin samanlainen taudin eteneminen tietyn ajanjakson aikana, mikä mahdollistaa tarkan tehoanalyysin sopivilla näytekooilla ja seurantajaksoilla. tutkijan aloittamaa tutkimusta (IIT) varten.

Terapeuttinen kohde: Yhä useammat tiedot viittaavat siihen, että väärin laskostuneista, sairauskohtaisista proteiineista peräisin olevilla toksisilla oligomeereillä on mahdollisesti tärkeä rooli hermosolujen kuolemassa hermosolujen rappeutumissairauksissa. Erityisesti MSA:ssa oligomeeriset aSyn-aggregaattilajit näyttävät olevan ratkaisevan tärkeitä patogeneettisissä mekanismeissa.

Farmakologinen yhdiste: Epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että teen ainesosat voivat olla hermoja suojaavia synukleinopatioita vastaan ​​ihmisellä. Säännöllinen teen nauttiminen vähentää PD-tartunnan riskiä noin 50 %. Myös MSA:n kohdalla havaittiin selvä trendi siinä mielessä, että teen kulutuksen positiivinen vaikutus sairauden kehittymisriskiin (OR = 0,5, 95 % CI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, polyfenoli, jota löytyy esimerkiksi vihreästä teestä, estää myrkyllisten aSyn-oligomeerien muodostumista in vitro ja muuttaa aSyn-oligomeerit suoralla vuorovaikutuksella vaihtoehtoisissa, myrkyttömässä oligomeerilajeissa. Lisäksi EGCG:llä on hermoja suojaava vaikutus PD:n 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP) -hiirimallissa. Lisäksi EGCG on antioksidantti ja raudan kelaattori, ja siksi sillä on enemmän potentiaalisia hyödyllisiä vaikutuksia synukleinopatioihin.

EGCG:n farmakokineettisiä ominaisuuksia testattiin ihmisillä seerumissa ja jyrsijöillä seerumissa ja elimissä, mukaan lukien aivot. Todettiin, että EGCG-annosten toistuva oraalinen antaminen nostaa merkittävästi terveiden aikuisten seerumitasoja yksittäiseen annokseen verrattuna. Ehdotettu päiväannos 1200 mg EGCG:tä on verrattavissa noin 15-30 kupilliseen vihreää teetä (valmistustavasta riippuen) (Prof. F. Paul, Berliini, pers. comm.). Jyrsijöillä tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet, että yhden i.v. EGCG:tä, ainetta löytyy aivoista merkittäviä määriä.

5.2 Tutkimuksen perusteet MSA on nopeasti etenevä sairaus, jonka keskimääräinen eloonjäämisaika on noin 7 vuotta ensimmäisen kliinisen ilmenemisen jälkeen. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tehokasta oireenmukaista hoitoa. Tautia muuntavaa hoitoa ei myöskään ole olemassa. Viime vuosina lisääntynyt ymmärrys taudin taustalla olevista patologisista mekanismeista mahdollistaa uusien hoitovaihtoehtojen kehittämisen, joilla on taudin etenemistä muokkaava vaikutus. Siksi tarvitaan kiireellisesti hoitoja, jotka vaikuttavat keskeiseen taustalla olevaan patologiseen mekanismiin, joka näyttää olevan aSyn:n toksisten oligomeerien solunsisäinen aggregaatio.

EGCG, vihreässä teessä oleva polyfenoli, on osoittanut estävän myrkyllisten aSyn-oligomeerien muodostumista in vitro ja osoittanut muuntavan aSyn-oligomeerejä myrkyttömäksi oligomeerilajiksi. On myös näyttöä neuroprotektiivisesta vaikutuksesta PD:n MPTP-hiirimalleissa ja se on antioksidantti ja rautakelaattori. Tällä hetkellä on 63 kliinistä tutkimusta, joissa EGCG:tä on sovellettu erilaisiin indikaatioihin, kuten multippeliskleroosiin, eri syöpämuotoihin ja Huntingtonin tautiin. Kaikki ne ovat osoittaneet hyvää siedettävyyttä ja turvallisuutta käytettävillä EGCG-annoksilla 1200 mg:aan asti päivässä, mikä osoittaa lääkkeen turvallisuuden kontrolloiduissa kliinisissä olosuhteissa.

Nämä tiedot tarjoavat vankan perusteen kliinisen tutkimuksen testaamiseen, jos EGCG:n täydentäminen voi häiritä MSA:n perussairausmekanismia ja siten hidastaa MSA:han liittyvän vamman kliinistä etenemistä.

5.3 Haittavaikutukset ja riskihyötyarviointi 5.3.1 Haittavaikutukset Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin vihreän teen/EGCG:n oraalista saantia eri annoksissa ja farmakologisissa muodoissa, EGCG on osoittanut hyvän turvallisuuden ja siedettävyyden jopa 1200 mg:n päivittäisillä annoksilla. 6 kuukauden ajanjakso. EGCG:n käytön jälkeen raportoidut sivuvaikutukset olivat yleensä lieviä, eivätkä niitä esiintynyt useammin kuin lumelääkkeellä (ilmavaivat, päänsärky, pahoinvointi, huimaus, vatsakrampit ja lihaskipu). Muut raportoidut sivuvaikutukset (hypertensio, sydämentykytys, päänsärky, polyuria, vapina, unihäiriöt, pahoinvointi/oksentelu) johtuvat vihreän teen kofeiiniosasta eivätkä johdu EGCG:stä, koska kaikissa tutkimuksissa, joissa käytettiin puhdasta EGCG:tä, ei ole raportoitu tällaista haittaa. tehosteita.

Laajoissa kliinisissä seerumitesteissä ei ole toistaiseksi havaittu merkittäviä tai pysyviä muutoksia; ei myöskään ole raportoitu vaikutusta elintärkeisiin parametreihin EGCG:n käytön jälkeen. Vain vähäisiä ja ohimeneviä muutoksia verenpaineessa, kaikukardiografiassa, maksan toimintakokeissa ja seerumin lipideissä on raportoitu. Tutkimuksessa Chow et al. terveille koehenkilöille annettiin 800 mg EGCG:tä tai Polyfenon E:tä (seos useista vihreän teen uutteista ja 50-75 % EGCG:stä) kerran päivässä tai 400 mg kahdesti päivässä verrattuna lumelääkkeeseen 4 viikon ajan. Useilla koehenkilöillä esiintyi vain lieviä sivuvaikutuksia (ilmavaivat, vatsakipu, pahoinvointi, päänsärky, huimaus ja lihaskipu), joita ei esiintynyt useammin kuin lumelääkkeellä.

SuniMS-tutkimuksessa, NCT ID: 00525668, ei havaittu SUSAR-oireita 120 potilaalla, joilla oli remittoiva-relapsoiva MS ja joille annettiin 800 mg Sunphenon/EGCG:tä päivässä. He pystyivät myös osoittamaan erinomaista siedettävyyttä. Vain 15 potilaalla todettiin lieviä, kliinisesti merkityksettömiä maksan toimintakokeiden kohoamista, jotka eivät välttämättä johdu tutkimuslääkkeestä. Meneillään olevassa SUPREMES-tutkimuksessa, NCT ID: 00799, ei ole toistaiseksi kirjattu yhtään epäiltyä vakavaa haittavaikutusta 60:llä etenevää MS-tautia sairastavalla potilaalla, jotka ovat saaneet enintään 1 200 mg EGCG:tä päivässä enintään 48 kuukauden ajan.

Chenin et al. tekemässä tutkimuksessa suun kautta annetun EGCG:n merkittävä suojaava vaikutus voitiin osoittaa hiirillä, joilla oli tetrakloorihiilivetyjen aiheuttama toksinen maksan vajaatoiminta. Muutoin tiedetään yksittäisiä maksatoksisuustapauksia erilaisten vihreän teen polyfenolimuotojen käytön jälkeen. Vuosina 1999-2008 on julkaistu 34 tällaista tapausraporttia, joista 29 on osoittanut positiivisen haasteen poistamisen ja 7 on osoittanut positiivisen uudelleenhaasteen. Kliinisiä ja patologisia oireita olivat lievät maksan toimintakokeiden nousut, kolestaasi, kolangiitti, hepatosellulaarinen tulehdus ja hepatosellulaarinen nekroosi. Oireet korjaantuivat yleensä kokonaan lääkityksen lopettamisen jälkeen. Yksi potilas kuoli maksan vajaatoimintaan. Maksatoksisuuden merkkejä kirjattiin 9. päivän ja 5 kuukauden välisenä aikana hoidon aloittamisen jälkeen 187,5 - 468,75 mg EGCG/vrk-annoksilla.

Vihreän teen uutteen poistaminen Espanjasta ja Ranskasta (Exolise®) pari vuotta sitten on mainittava. Tämän lääkkeen käytön jälkeen raportoitiin joitakin vakavia hepatotoksisia tapauksia. Oireet, kuten ikterus, transaminaasien massiivinen nousu, ilmaantuivat viimeistään 12 viikon kuluttua kapseleissa olevan uutteen hoidon aloittamisesta ja olivat täysin palautuvia muutaman viikon kuluttua lääkityksen lopettamisesta. Tarkkoja taustamekanismeja ei ole täysin selvitetty. Mahdollisesti nämä johtuvat SAE:stä, joka on spesifinen Exolise®:lle ja liittyy valmistusprosessiin (vesi-alkoholiuuttotekniikat). Tästä syystä viranomaiset ovat lopettaneet vain Exolise®:n jakelun, mutta eivät muiden vihreän teen uutteiden jakelua (katso myös seuraavat WHO:n julkaisut): www.who.int/entity/medicines/publications/ limitedpharm2005.pdf Vielä ei ole selvitetty, mitkä polyfenolien ja niiden metaboliittien osat ovat vastuussa maksatoksisista vaikutuksista. Vaikka useimmissa tapauksissa on annettu vihreän teen ja polyfenolien seoksia, epäillään, että EGCG:llä vihreän teen uutteiden pääkomponenttina on hepatotoksinen potentiaali. Tätä hypoteesia tukee se tosiasia, että EGCG-hoidon aikana on raportoitu kohonneita transaminaasiarvoja ihmisellä ja yhteisvaikutuksia muiden aineiden kanssa. EGCG:n tiedetään sitoutuvan α- ja β-estrogeenireseptoreihin ja lisäävän 17 p-estradiolin aiheuttamia reaktioita hiirissä. EGCG on katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) tunnettu estäjä, joka katalysoi eksogeenisten ja endogeenisten aineiden hajoamista.

Epäillään, että COMT:llä on tärkeä rooli vihreän teen katekiinien biotransformaatiossa. COMT-polymorfismit, joissa COMT:n aktiivisuus on alhainen, voivat johtaa myrkyllisten EGCG-metaboliittien kohonneisiin plasmapitoisuuksiin.

EGCG:n sytotoksisuus hepatosyyteissä näyttää olevan alhainen in vitro, ja vain kliinisissä tutkimuksissa käytettyihin annoksiin verrattuna moninkertaisesti suuremmat annokset johtavat maksanekroosiin eläinmalleissa. Myös ihmisen erittäin alhainen biologinen hyötyosuus on otettava huomioon.

Kaikkien viimeaikaisten vihreän teen uutetta ja EGCG:tä käyttävien tutkimusten perusteella ei ole raportoitu pysyvistä ja vakavista vaikutuksista fysiologisiin järjestelmiin (verenkierto, hengitysjärjestelmä, keskushermosto ja virtsatie). Silti on olemassa yksittäisiä tapausraportteja maksatoksisista vaikutuksista vihreän teen uutteiden/EGCG:n nauttimisen yhteydessä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki tiedot tukevat aineen hyvää siedettävyyttä. Katso lisätietoja tutkijan esitteestä (Polyphenon E).

5.3.2 Riski-hyötyarvio Raportoidut tiedot viittaavat turvalliseen farmakologiseen profiiliin lukuun ottamatta yksittäisiä maksatoksisuustapauksia, joita voidaan hallita rutiininomaisilla seerumin maksaparametreilla. Prekliiniset tiedot viittaavat EGCG:n molekulaariseen vaikutustapaan, joka näyttää kohdistuvan MSA:ssa aktiivisiin patologisiin ydinmekanismeihin. Koska tässä tuhoisassa sairaudessa ei ole tehokasta oireenmukaista, suojaavaa tai parantavaa interventiota, riski-hyötyarviointi oikeuttaa ehdotetun kliinisen tutkimuksen suorittamisen.