Tasso di progressione di MSA sotto integrazione EGCG come approccio anti-aggregazione (PROMESA)

5 Introduzione L'atrofia multisistemica (MSA) è una malattia neurodegenerativa a lenta progressione caratterizzata da i) un disturbo del movimento ipocinetico che definisce MSA di tipo parkinsoniano (MSA-P) o da ii) sintomi cerebellari che definiscono MSA di tipo cerebellare ( MSA-C). In entrambi i tipi il disturbo del movimento può essere accompagnato da sintomi vegetativi come l'ipotensione ortostatica. Contrariamente alla malattia di Parkinson (MdP), l'effetto dei farmaci dopaminergici sui sintomi parkinsoniani è molto limitato. Nonostante i numerosi sforzi, finora non è stata identificata alcuna terapia modificante la malattia. Diverse linee di evidenza, inclusi dati epidemiologici, in vitro e in vivo, suggeriscono che l'epigallocatechina gallato (EGCG) potrebbe essere in grado di ritardare la progressione della malattia della MSA modificando diversi aspetti nella patogenesi della MSA come l'aggregazione proteica, lo stress ossidativo e l'accumulo di ferro . Pertanto, questo studio è progettato per indagare l'influenza dell'EGCG sulla progressione della malattia nei pazienti con MSA. Per valutare l'effetto sulla progressione della malattia, la valutazione clinica e l'imaging RM saranno applicati in uno studio di fase III bicentrico, prospettico, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco. L'outcome primario sarà la variazione dei sintomi motori da V1 a V7 misurata dall'UMSARS-ME confrontando i pazienti trattati con placebo vs. verum. L'endpoint secondario di efficacia sarà il cambiamento da V1 a V7 nel punteggio totale UMSARS, nel punteggio CGI e nei parametri MRI (atrofia globale e regionale/deposizione di ferro) confrontando i pazienti trattati con placebo vs. verum.

5.1 Contesto La malattia: la MSA è una sinucleinopatia adatta per vari motivi come malattia modello per studiare gli effetti modificanti la malattia nella neurodegenerazione dipendente da α-sinucleina (aSyn). La progressione della malattia è più rapida rispetto al PD e quindi consente l'osservazione di effetti clinicamente rilevanti in periodi di osservazione più brevi. Poiché al momento non è disponibile un potente trattamento sintomatico della MSA, l'influenza dei principi attivi sintomatici sui dati clinici è limitata e il placebo può essere utilizzato come confronto. Ciò risolve il potenziale problema etico di dover privare i pazienti di tale trattamento sintomatico durante lo studio e sottolinea l'elevata necessità medica di un trattamento sintomatico. Un altro argomento importante per gli studi di neuroprotezione nella MSA è che in tre studi indipendenti EMSA, NNIPPS, MEMSA è stata osservata una progressione della malattia molto simile in un periodo di tempo definito, il che consente un'analisi precisa della potenza con dimensioni del campione e periodi di follow-up adeguati per un trial avviato da un investigatore (IIT).

L'obiettivo terapeutico: una quantità crescente di dati suggerisce che gli oligomeri tossici di proteine ​​​​specifiche della malattia mal ripiegate svolgono un ruolo potenzialmente importante nella morte delle cellule neuronali nelle malattie neurodegenerative. In particolare nella MSA, le specie aggregate aSyn oligomeriche sembrano essere coinvolte in modo cruciale nei meccanismi patogenetici.

Il composto farmacologico: i dati epidemiologici suggeriscono che gli ingredienti del tè possono essere neuroprotettivi per le sinucleinopatie nell'uomo. Il consumo regolare di tè riduce il rischio di contrarre il PD di circa il 50%. Anche per la MSA è stata osservata una chiara tendenza nel senso di un effetto positivo del consumo di tè sul rischio di sviluppo della malattia (OR = 0,5, IC 95%: 0,22-1,5, p = 0,09). L'EGCG, un polifenolo che si trova ad esempio nel tè verde, inibisce la formazione di oligomeri aSyn tossici in vitro e trasforma gli oligomeri aSyn mediante interazione diretta in specie oligomeriche alternative non tossiche. Inoltre, l'EGCG mostra un effetto neuroprotettivo nel modello murino 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) di PD. Inoltre, l'EGCG è un antiossidante e un chelante del ferro e quindi ha maggiori potenziali effetti benefici sulle sinucleinopatie.

Le proprietà farmacocinetiche dell'EGCG sono state testate nell'uomo nel siero e nei roditori nel siero e negli organi, incluso il cervello in dettaglio. È stato riscontrato che l'applicazione orale ripetuta di dosi di EGCG determina un aumento significativo dei livelli sierici negli adulti sani rispetto a una singola dose. La dose giornaliera proposta di 1200 mg di EGCG è paragonabile a circa 15-30 tazze di tè verde (a seconda della modalità di preparazione) (Prof. F. Paul, Berlino, pers. comm.). Gli esperimenti sugli animali nei roditori hanno dimostrato che dopo una singola i.v. dose di EGCG, la sostanza si trova nel cervello in quantità significative.

5.2 Razionale dello studio La MSA è una malattia rapidamente progressiva con un tempo medio di sopravvivenza di circa 7 anni dopo la prima manifestazione clinica. Al momento non è disponibile alcun potente trattamento sintomatico. Non esiste nemmeno una terapia modificante la malattia. La crescente comprensione negli ultimi anni dei meccanismi patologici alla base della malattia consente lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che hanno un effetto modificante sulla progressione della malattia. Pertanto, sono urgentemente necessari trattamenti che influenzino il meccanismo patologico sottostante centrale, che sembra essere l'aggregazione intracellulare di oligomeri tossici di aSyn.

L'EGCG, un polifenolo presente nel tè verde, ha dimostrato di inibire la formazione di oligomeri aSyn tossici in vitro e ha dimostrato di trasformare gli oligomeri aSyn in specie oligomeriche non tossiche. Ci sono anche prove di un effetto neuroprotettivo nei modelli murini MPTP di PD ed è un antiossidante e chelante del ferro. Ci sono attualmente 63 studi clinici in cui l'EGCG è stato applicato per varie indicazioni, come la sclerosi multipla, varie forme di cancro e la malattia di Huntington. Tutto ciò ha mostrato una buona tollerabilità e sicurezza con le dosi applicate di EGCG fino a 1200 mg al giorno, dimostrando la sicurezza del farmaco in condizioni cliniche controllate.

Questi dati forniscono una solida motivazione per testare in uno studio clinico se l'integrazione di EGCG può interferire con il meccanismo principale della malattia nella MSA e di conseguenza ritardare la progressione clinica della disabilità correlata alla MSA.

5.3 Effetti collaterali e valutazione rischio-beneficio 5.3.1 Effetti collaterali In tutti gli studi clinici che hanno valutato l'assunzione orale di tè verde/EGCG in varie dosi e forme farmacologiche, l'EGCG ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilità in dosi giornaliere fino a 1200 mg per un periodo di 6 mesi. Gli effetti collaterali che sono stati riportati dopo l'applicazione di EGCG sono stati generalmente lievi e non si sono verificati più spesso rispetto al placebo (flatulenza, mal di testa, nausea, vertigini, crampi addominali e dolori muscolari). Altri effetti indesiderati segnalati (ipertensione arteriosa, palpitazioni, mal di testa, poliuria, tremore, disturbi del sonno, nausea/vomito) sono dovuti alla parte di caffeina nel tè verde e non sono dovuti all'EGCG, poiché tutti gli studi che utilizzano l'EGCG puro non hanno riportato tale effetto collaterale effetti.

Finora non sono stati riscontrati cambiamenti rilevanti o persistenti negli estesi test clinici sul siero; inoltre non è stata segnalata alcuna influenza sui parametri vitali dopo l'utilizzo dell'EGCG. Sono stati segnalati solo cambiamenti minimi e transitori della pressione sanguigna, dell'ecocardiografia, dei test di funzionalità epatica e dei lipidi sierici. In uno studio di Chow et al. a soggetti sani sono stati somministrati 800 mg di EGCG o Polyphenon E (una miscela di diversi estratti di tè verde con una quota del 50-75% di EGCG) una volta al giorno o 400 mg due volte al giorno rispetto al placebo per un periodo di 4 settimane. In diversi soggetti si sono verificati solo lievi effetti collaterali (flatulenza, dolore addominale, nausea, mal di testa, vertigini e dolore muscolare) che non si sono verificati più spesso rispetto al placebo.

Lo studio SuniMS, NCT ID: 00525668, non ha registrato SUSAR in 120 pazienti con SM remittente-recidivante, a cui sono stati somministrati 800 mg di Sunphenon/EGCG al giorno. Inoltre sono stati in grado di mostrare un'eccellente tollerabilità. Solo 15 pazienti hanno mostrato aumenti lievi e clinicamente non significativi dei test di funzionalità epatica, che non sono necessariamente causati dal farmaco in studio. Lo studio SUPREMES in corso, NCT ID: 00799, finora non ha registrato alcuna SUSAR in 60 pazienti con SM progressiva che hanno assunto fino a 1200 mg di EGCG/die per un massimo di 48 mesi.

In uno studio di Chen et al. è stato possibile dimostrare un significativo effetto protettivo dell'EGCG applicato per via orale nei topi con insufficienza epatica tossica causata da tetracloroidrocarburi. Per il resto, sono noti singoli casi di epatotossicità a seguito dell'applicazione di varie forme di polifenoli del tè verde. Nel periodo compreso tra il 1999 e il 2008 sono stati pubblicati 34 case report di questo tipo, 29 dei quali hanno mostrato un de-challenge positivo e 7 hanno mostrato un re-challenge positivo. I sintomi clinici e patologici includevano lievi aumenti dei test di funzionalità epatica, colestasi, colangite, infiammazione epatocellulare e necrosi epatocellulare. I sintomi erano generalmente completamente reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Un paziente è morto per insufficienza epatica. Segni di tossicità epatica sono stati registrati tra il giorno 9 fino a 5 mesi dopo l'inizio di una terapia con dosi di 187,5 -468,75 mg EGCG/giorno).

Va menzionato il ritiro di un estratto di tè verde in Spagna e Francia (Exolise®) un paio di anni fa. Dopo l'applicazione di questo farmaco sono stati segnalati alcuni casi di grave epatotossicità. Sintomi come ittero, massiccio aumento delle transaminasi si sono verificati non più tardi di 12 settimane dopo l'inizio del trattamento con l'estratto in capsule e sono stati completamente reversibili poche settimane dopo l'interruzione del trattamento. Gli esatti meccanismi sottostanti non sono stati completamente elaborati. Forse questi sono dovuti a un SAE specifico per Exolise®, ed è collegato al processo di fabbricazione (tecniche di estrazione idroalcolica). Per questo motivo, solo la distribuzione di Exolise® è stata bloccata dalle rispettive autorità, ma non la distribuzione di altri estratti di tè verde (vedi anche le seguenti pubblicazioni dell'OMS): www.who.int/entity/medicines/publications/ limitedpharm2005.pdf Non è stato ancora scoperto quali parti dei polifenoli e dei loro metaboliti siano responsabili degli effetti epatotossici. Anche se nella maggior parte dei casi sono state somministrate miscele di tè verde e polifenoli, si sospetta che l'EGCG come componente principale degli estratti di tè verde mostri un potenziale epatotossico. A favore di questa ipotesi vi è il fatto che sono stati segnalati transaminasi elevate in trattamento con EGCG nell'uomo e interazioni con altre sostanze. È noto che l'EGCG si lega ai recettori α- e β-estrogeni e aumenta le reazioni indotte da 17 β-estradiolo nei topi. L'EGCG è un noto inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT) che catalizza la degradazione di sostanze esogene ed endogene.

Si sospetta che per la biotrasformazione delle catechine del tè verde la COMT svolga un ruolo importante. I polimorfismi delle COMT con bassa attività delle COMT potrebbero determinare livelli plasmatici elevati di metaboliti tossici dell'EGCG.

La citotossicità dell'EGCG negli epatociti sembra essere bassa in vitro e solo dosi superiori di un multiplo rispetto alle dosi utilizzate negli studi clinici portano a necrosi epatica in modelli animali. Inoltre, deve essere considerata la biodisponibilità estremamente bassa nell'uomo.

Sulla base di tutti gli studi recenti che utilizzano l'estratto di tè verde e l'EGCG non ci sono segnalazioni di persistente e grave influenza sui sistemi fisiologici (circolazione sanguigna, sistema respiratorio, sistema nervoso centrale e tratto urinario). Ancora ci sono segnalazioni di casi singolari di effetti epatotossici nel contesto dell'assunzione di estratti di tè verde/EGCG.

In conclusione, tutti i dati sono a favore di una buona tollerabilità della sostanza. Per ulteriori dettagli vedere la brochure del ricercatore (Polyphenon E).

5.3.2 Valutazione del rischio-beneficio I dati riportati suggeriscono un profilo farmacologico sicuro a parte singoli casi di epatotossicità che possono essere controllati mediante parametri sierici di routine del fegato. I dati preclinici suggeriscono una modalità di azione molecolare per l'EGCG che sembra mirare ai meccanismi patologici fondamentali attivi nella MSA. In assenza di qualsiasi efficace intervento sintomatico, protettivo o curativo in questo disturbo devastante, la valutazione del rapporto rischio-beneficio giustifica la conduzione della sperimentazione clinica proposta.