Az MSA előrehaladási aránya az EGCG-kiegészítés alatt, mint aggregációellenes megközelítés (PROMESA)

5 Bevezetés A Multiple System Atrophia (MSA) egy lassan progrediáló neurodegeneratív betegség, amelyet i) hipokinetikus mozgászavar, amely a parkinson típusú MSA-t (MSA-P) határozza meg, vagy ii) cerebelláris tünetek, amelyek meghatározzák a cerebelláris típusú MSA-t ( MSA-C). A mozgászavar mindkét típusnál vegetatív tünetekkel járhat, mint például ortosztatikus hipotenzió. A Parkinson-kórral (PD) ellentétben a dopaminerg gyógyszerek hatása a Parkinson-kór tüneteire nagyon korlátozott. Több erőfeszítés ellenére sem sikerült eddig betegségmódosító terápiát azonosítani. Számos bizonyíték, köztük epidemiológiai, in vitro és in vivo adatok arra utalnak, hogy az epigallokatechin-gallát (EGCG) képes lehet késleltetni az MSA betegség progresszióját azáltal, hogy módosítja az MSA patogenezisének számos aspektusát, például a fehérje aggregációt, az oxidatív stresszt és a vas felhalmozódását. . Ezért ezt a tanulmányt arra tervezték, hogy megvizsgálja az EGCG hatását a betegség progressziójára MSA-ban szenvedő betegeknél. A betegség progressziójára gyakorolt ​​hatás felmérésére klinikai értékelést és MR-képalkotást alkalmaznak egy kétközpontú, prospektív, placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban. Az elsődleges eredménymérő a motoros tünetek V1-ről V7-re való változása, amelyet az UMSARS-ME mér, összehasonlítva a placebóval és a verummal kezelt betegeket. A másodlagos hatékonysági végpont a V1-ről V7-re történő változás a teljes UMSARS-pontszámban, a CGI-pontszámban és az MRI-paraméterekben (globális és regionális atrófia/vaslerakódás), összehasonlítva a placebóval és a verummal kezelt betegeket.

5.1 Háttér A betegség: Az MSA egy synucleinopathia, amely különböző okokból alkalmas modellbetegségként az α-synuclein (aSyn)-függő neurodegeneráció betegségmódosító hatásainak vizsgálatára. A betegség progressziója gyorsabb a PD-hez képest, ezért lehetővé teszi a klinikailag releváns hatások rövidebb megfigyelési periódusok alatti megfigyelését. Mivel az MSA hatásos tüneti kezelése jelenleg nem áll rendelkezésre, a tünetekkel járó hatóanyagok klinikai adatokra gyakorolt ​​hatása korlátozott, és a placebót lehet összehasonlítani. Ez megoldja azt a lehetséges etikai problémát, hogy a betegeket meg kell fosztani az ilyen tüneti kezeléstől a vizsgálat során, és kiemeli a tüneti kezelés iránti nagy orvosi igényt. Egy másik fontos érv az MSA-ban végzett neuroprotekciós vizsgálatok mellett, hogy három független vizsgálatban (EMSA, NNIPPS, MEMSA) nagyon hasonló betegség progresszióját figyelték meg egy meghatározott időtartam alatt, ami lehetővé teszi a pontos teljesítményelemzést megfelelő mintaméretekkel és követési időszakokkal. nyomozó által kezdeményezett tárgyaláshoz (IIT).

A terápiás célpont: Egyre több adat utal arra, hogy a rosszul hajtogatott, betegség-specifikus fehérjék toxikus oligomerjei potenciálisan fontos szerepet játszanak a neurodegeneratív betegségekben a neuronális sejthalálban. Konkrétan MSA-ban az oligomer aSyn aggregátum fajok úgy tűnik, hogy döntő szerepet játszanak a patogenetikai mechanizmusokban.

A farmakológiai vegyület: Epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a tea összetevői neuroprotektívek lehetnek az emberben előforduló synucleinopathiák ellen. A tea rendszeres fogyasztása körülbelül 50%-kal csökkenti a PD megbetegedésének kockázatát. Az MSA esetében is egyértelmű tendencia volt megfigyelhető abban az értelemben, hogy a teafogyasztás pozitív hatással van a betegségek kialakulásának kockázatára (OR = 0,5, 95% CI: 0,22-1,5, p=0,09). Az EGCG, egy polifenol, amely például a zöld teában található, gátolja a toxikus aSyn oligomerek képződését in vitro, és átalakítja az aSyn oligomereket közvetlen kölcsönhatás útján alternatív, nem toxikus oligomerfajtákban. Ezenkívül az EGCG neuroprotektív hatást mutat a PD 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) egérmodelljében. Ezen túlmenően az EGCG antioxidáns és vaskelátképző, ezért potenciálisan jótékony hatásai vannak a synucleinopathiáknak.

Az EGCG farmakokinetikai tulajdonságait embereken vizsgálták a szérumban, rágcsálókon pedig szérumban és szervekben, beleértve az agyat is. Azt találták, hogy az EGCG dózisainak ismételt szájon át történő alkalmazása egészséges felnőtteknél szignifikáns szérumszint-emelkedést eredményez az egyszeri adaghoz képest. A javasolt napi 1200 mg EGCG adag körülbelül 15-30 csésze zöld teához hasonlítható (az elkészítési módtól függően) (Prof. F. Paul, Berlin, pers. komm.). Rágcsálókon végzett állatkísérletek kimutatták, hogy egyetlen i.v. adag EGCG, az anyag jelentős mennyiségben található az agyban.

5.2 A kísérlet indoklása Az MSA egy gyorsan progresszív rendellenesség, amelynek átlagos túlélési ideje az első klinikai megnyilvánulást követően körülbelül 7 év. Jelenleg nem áll rendelkezésre hatékony tüneti kezelés. Betegségmódosító terápia sem létezik. A betegség hátterében álló patológiás mechanizmusok elmúlt években egyre növekvő ismerete lehetővé teszi olyan új kezelési lehetőségek kidolgozását, amelyek módosítják a betegség progresszióját. Ezért sürgősen olyan kezelésekre van szükség, amelyek befolyásolják a mögöttes központi patológiás mechanizmust, amely úgy tűnik, hogy az aSyn toxikus oligomereinek intracelluláris aggregációja.

Az EGCG, a zöld teában található polifenol kimutatták, hogy gátolja a toxikus aSyn oligomerek képződését in vitro, és kimutatta, hogy átalakítja az aSyn-oligomereket nem toxikus oligomer fajokba. Bizonyíték van a PD MPTP-egér modelljeiben neuroprotektív hatásra is, és antioxidáns és vaskelátképző. Jelenleg 63 olyan klinikai vizsgálat létezik, amelyekben az EGCG-t különféle indikációkra alkalmazták, mint például a sclerosis multiplex, a rák különböző formái és a Huntington-kór. Ezek mindegyike jó tolerálhatóságot és biztonságosságot mutatott az EGCG napi 1200 mg-ig terjedő dózisaival, ami bizonyítja a gyógyszer biztonságosságát ellenőrzött klinikai körülmények között.

Ezek az adatok szilárd indoklást adnak a klinikai vizsgálatban történő teszteléshez, ha az EGCG kiegészítése megzavarhatja az MSA alapvető betegségmechanizmusát, és következésképpen késlelteti az MSA-val kapcsolatos fogyatékosság klinikai progresszióját.

5.3 Mellékhatások és kockázat-előny értékelés 5.3.1 Mellékhatások A zöld tea/EGCG különböző dózisokban és farmakológiai formákban történő szájon át történő bevételét vizsgáló összes klinikai vizsgálatban az EGCG jó biztonságot és tolerálhatóságot mutatott napi 1200 mg-os adagokig. 6 hónapos időszak. Az EGCG alkalmazása után jelentett mellékhatások általában enyhék voltak, és nem fordultak elő gyakrabban, mint a placebo alkalmazásakor (puffadás, fejfájás, hányinger, szédülés, hasi görcsök és izomfájdalom). Egyéb jelentett mellékhatások (artériás hipertónia, szívdobogásérzés, fejfájás, poliuria, remegés, alvászavarok, hányinger/hányás) a zöld teában lévő koffeinnek tulajdoníthatók, és nem az EGCG-nek tulajdoníthatók, mivel a tiszta EGCG-vel végzett vizsgálatok nem számoltak be ilyen mellékhatásokról. hatások.

A kiterjedt klinikai szérumtesztekben eddig nem találtak lényeges vagy tartós változásokat; az EGCG alkalmazása után sem számoltak be a létfontosságú paraméterekre gyakorolt ​​hatásról. Csak minimális és átmeneti változásokról számoltak be a vérnyomásban, az echokardiográfiában, a májfunkciós tesztekben és a szérum lipidekben. Chow et al. egészséges alanyok 800 mg EGCG-t vagy Polyphenon E-t (több zöld tea kivonat keveréke 50-75%-os EGCG-vel) kaptak naponta egyszer, vagy 400 mg-ot naponta kétszer placebóval szemben 4 héten keresztül. Több alanynál csak enyhe mellékhatások (puffadás, hasi fájdalom, hányinger, fejfájás, szédülés és izomfájdalom) fordultak elő, amelyek nem gyakrabban fordultak elő, mint placebo esetén.

A SuniMS-vizsgálat, NCT azonosító: 00525668, 120 remitting-relapszusos SM-ben szenvedő betegnél nem észlelt SUSAR-t, akiknek napi 800 mg Sunphenon/EGCG-t adtak be. Kiváló tűrőképességet is fel tudtak mutatni. Csak 15 betegnél mutatkozott enyhe, klinikailag jelentéktelen májfunkciós tesztek emelkedése, amelyet nem feltétlenül a vizsgálati gyógyszer okoz. A folyamatban lévő SUPREMS-vizsgálat (NCT ID: 00799) eddig nem regisztrált SUSAR-t 60 olyan progresszív SM-ben szenvedő betegnél, akik 48 hónapig legfeljebb napi 1200 mg EGCG-t kaptak.

Chen és munkatársai tanulmányában az orálisan alkalmazott EGCG jelentős védőhatását tudták kimutatni tetraklór-szénhidrogének által okozott toxikus májelégtelenségben szenvedő egerekben. Egyébként a zöldtea-polifenolok különböző formáinak alkalmazása után a hepatotoxicitás egyetlen esete ismert. Az 1999 és 2008 közötti időszakban 34 ilyen esetjelentést tettek közzé, amelyek közül 29 pozitív visszalépést, 7 pedig pozitív újrakihívást mutatott ki. A klinikai és kóros tünetek között szerepelt a májfunkciós tesztek enyhe emelkedése, cholestasis, cholangitis, hepatocelluláris gyulladás és hepatocelluláris nekrózis. A tünetek általában teljesen reverzibilisek voltak a gyógyszer abbahagyása után. Egy beteg májelégtelenségben halt meg. A májtoxicitás jeleit a 187,5-468,75 mg EGCG/nap dózisú terápia megkezdése után a 9. naptól 5 hónapig terjedő időszakban észlelték.

Meg kell említeni a zöld tea kivonatának néhány évvel ezelőtti visszavonását Spanyolországban és Franciaországban (Exolise®). A gyógyszer alkalmazása után súlyos hepatotoxicitásról számoltak be. Az olyan tünetek, mint az icterus, a transzaminázok jelentős emelkedése, legkésőbb 12 héttel a kapszulákban lévő kivonattal történő kezelés megkezdése után jelentkeztek, és néhány héttel a gyógyszeres kezelés abbahagyása után teljesen reverzibilisek voltak. A pontos mögöttes mechanizmusokat még nem dolgozták ki teljesen. Valószínűleg ezek az Exolise®-ra jellemző SAE következményei, amelyek a gyártási folyamathoz kapcsolódnak (hidro-alkoholos extrakciós technikák). Emiatt csak az Exolise® forgalmazását állították le az illetékes hatóságok, de más zöldtea-kivonatok forgalmazását nem (lásd még a WHO következő kiadványait): www.who.int/entity/medicines/publications/ limitedpharm2005.pdf Egyelőre nem derült ki, hogy a polifenolok és metabolitjaik mely részei felelősek a hepatotoxikus hatásokért. Annak ellenére, hogy a legtöbb esetben zöld tea és polifenol keverékét alkalmazták, feltételezhető, hogy az EGCG, mint a zöld tea kivonatok fő összetevője májtoxikus potenciált mutat. E hipotézis mellett szól az a tény, hogy az EGCG-kezelés során emberben megemelkedett transzaminázokról és más anyagokkal való kölcsönhatásokról számoltak be. Ismeretes, hogy az EGCG kötődik az α- és β-ösztrogén receptorokhoz, és fokozza a 17 β-ösztradiol által kiváltott reakciókat egerekben. Az EGCG a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) ismert inhibitora, amely katalizálja az exogén és endogén anyagok lebomlását.

Feltételezhető, hogy a zöld tea katechinek biotranszformációjában a COMT fontos szerepet játszik. Az alacsony COMT-aktivitású COMT polimorfizmusok a toxikus EGCG metabolitok plazmaszintjének emelkedését eredményezhetik.

Az EGCG citotoxicitása a májsejtekben in vitro alacsonynak tűnik, és csak a klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisokhoz képest többszörösen nagyobb dózisok vezetnek májelhaláshoz állatmodellekben. Figyelembe kell venni továbbá a rendkívül alacsony biológiai hozzáférhetőséget az emberben.

A zöld tea kivonattal és EGCG-vel nemrégiben végzett összes tanulmány alapján nem számoltak be a fiziológiai rendszerekre (vérkeringésre, légzőrendszerre, központi idegrendszerre és húgyutakra) gyakorolt ​​tartós és súlyos hatásról. Még mindig vannak egyedi esetjelentések hepatotoxikus hatásokról a zöld tea kivonatok/EGCG bevitelével összefüggésben.

Következtetésként minden adat az anyag jó tolerálhatósága mellett szól. További részletekért lásd a vizsgáló brosúráját (Polyphenon E).

5.3.2 Kockázat-előny értékelés A közölt adatok biztonságos farmakológiai profilra utalnak, eltekintve az egyedi hepatotoxicitási esetektől, amelyek a rutin szérum májparaméterekkel szabályozhatók. A preklinikai adatok az EGCG molekuláris hatásmódjára utalnak, amely úgy tűnik, hogy az MSA-ban aktív kóros alapvető mechanizmusokat célozza meg. Ha ebben a pusztító rendellenességben nincs hatékony tüneti, védő vagy gyógyító beavatkozás, a kockázat-haszon értékelés indokolja a javasolt klinikai vizsgálat elvégzését.