Taux de progression de la MSA sous supplémentation en EGCG comme approche anti-agrégation (PROMESA)

5 Introduction L'atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative à évolution lente qui se caractérise par i) un trouble du mouvement hypokinétique qui définit l'AMS de type parkinsonien (AMS-P) ou par ii) des symptômes cérébelleux qui définissent l'AMS de type cérébelleux ( MSA-C). Dans les deux types, le trouble du mouvement peut être accompagné de symptômes végétatifs tels que l'hypotension orthostatique. Contrairement à la maladie de Parkinson (MP), l'effet des médicaments dopaminergiques sur les symptômes parkinsoniens est très limité. Malgré plusieurs efforts, aucun traitement modificateur de la maladie n'a été identifié à ce jour. Plusieurs sources de données, y compris des données épidémiologiques, in vitro et in vivo, suggèrent que l'épigallocatéchine gallate (EGCG) pourrait être en mesure de retarder la progression de la MSA en modifiant plusieurs aspects de la pathogenèse de la MSA, tels que l'agrégation des protéines, le stress oxydatif et l'accumulation de fer. . Par conséquent, cette étude est conçue pour étudier l'influence de l'EGCG sur la progression de la maladie chez les patients atteints de MSA. Pour évaluer l'effet sur la progression de la maladie, l'évaluation clinique et l'imagerie par résonance magnétique seront appliquées dans un essai de phase III bicentrique, prospectif, contrôlé par placebo, randomisé en double aveugle. Le critère de jugement principal sera le changement des symptômes moteurs de V1 à V7 mesuré par l'UMSARS-ME comparant les patients traités par placebo et par verum. Le critère secondaire d'efficacité sera le passage de V1 à V7 du score UMSARS total, du score CGI et des paramètres IRM (atrophie globale et régionale / dépôt de fer) comparant les patients traités par placebo vs verum.

5.1 Contexte La maladie : La MSA est une synucléinopathie qui convient pour diverses raisons comme maladie modèle pour étudier les effets modificateurs de la maladie dans la neurodégénérescence dépendante de l'α-synucléine (aSyn). La progression de la maladie est plus rapide par rapport à la MP et permet donc l'observation d'effets cliniquement pertinents dans des périodes d'observation plus courtes. Aucun traitement symptomatique puissant de l'AMS n'étant actuellement disponible, l'influence des substances actives symptomatiques sur les données cliniques est limitée et un placebo peut être utilisé comme comparateur. Cela résout le problème éthique potentiel de devoir priver les patients d'un tel traitement symptomatique pendant l'étude et souligne le besoin médical élevé d'un traitement symptomatique. Un autre argument important pour les études de neuroprotection dans l'AMS est que dans trois études indépendantes EMSA, NNIPPS, MEMSA, une progression de la maladie très similaire a été observée sur une période de temps définie, ce qui permet une analyse de puissance précise avec des tailles d'échantillons et des périodes de suivi adaptées. pour un essai initié par l'investigateur (IIT).

La cible thérapeutique : Une quantité croissante de données suggère que les oligomères toxiques provenant de protéines mal repliées et spécifiques à la maladie jouent un rôle potentiellement important dans la mort des cellules neuronales dans les maladies neurodégénératives. Plus précisément dans la MSA, les espèces d'agrégats oligomères aSyn semblent être impliquées de manière cruciale dans les mécanismes pathogéniques.

Le composé pharmacologique : Les données épidémiologiques suggèrent que les ingrédients du thé peuvent être neuroprotecteurs pour les synucléinopathies chez l'homme. La consommation régulière de thé réduit le risque de contracter la MP d'environ 50 %. Également pour la MSA, une tendance claire dans le sens d'un effet positif de la consommation de thé sur le risque de développement de la maladie a été observée (OR = 0,5, IC 95 % : 0,22-1,5, p = 0,09). L'EGCG, un polyphénol que l'on trouve par exemple dans le thé vert, inhibe la formation d'oligomères aSyn toxiques in vitro et transforme les oligomères aSyn par interaction directe en espèces d'oligomères alternatives non toxiques. De plus, l'EGCG montre un effet neuroprotecteur dans le modèle murin 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) de la MP. De plus, l'EGCG est un antioxydant et un chélateur du fer et a donc plus d'effets bénéfiques potentiels sur les synucléinopathies.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'EGCG ont été testées chez l'homme dans le sérum et chez les rongeurs dans le sérum et les organes, y compris le cerveau en détail. Il a été constaté que l'application orale répétée de doses d'EGCG entraîne une augmentation significative des taux sériques chez les adultes en bonne santé par rapport à une dose unique. La dose quotidienne proposée de 1200 mg d'EGCG est comparable à environ 15 à 30 tasses de thé vert (selon le mode de préparation) (Prof. F. Paul, Berlin, comm. comm.). Des expérimentations animales sur des rongeurs ont montré qu'après une seule injection i.v. dose d'EGCG, la substance se retrouve dans le cerveau en quantités importantes.

5.2 Justification de l'essai L'AMS est une maladie à évolution rapide avec une durée de survie moyenne d'environ 7 ans après la première manifestation clinique. Aucun traitement symptomatique puissant n'est actuellement disponible. Un traitement modificateur de la maladie n'existe pas non plus. La compréhension croissante ces dernières années des mécanismes pathologiques sous-jacents de la maladie permet le développement de nouvelles options de traitement qui ont un effet modificateur sur la progression de la maladie. Par conséquent, des traitements sont nécessaires de toute urgence pour affecter le mécanisme pathologique central sous-jacent, qui semble être l'agrégation intracellulaire d'oligomères toxiques d'aSyn.

L'EGCG, un polyphénol présent dans le thé vert, s'est avéré inhiber la formation d'oligomères aSyn toxiques in vitro et a montré qu'il transformait les oligomères aSyn en espèces d'oligomères non toxiques. Il existe également des preuves d'un effet neuroprotecteur dans les modèles MPTP-souris de MP et est un antioxydant et un chélateur du fer. Il existe actuellement 63 études cliniques dans lesquelles l'EGCG a été appliqué pour diverses indications, telles que la sclérose en plaques, diverses formes de cancer et la maladie de Huntington. Tous ont montré une bonne tolérance et une bonne innocuité avec les doses appliquées d'EGCG allant jusqu'à 1200 mg par jour, démontrant l'innocuité du médicament dans des conditions cliniques contrôlées.

Ces données fournissent une justification solide pour tester dans un essai clinique si la supplémentation en EGCG peut interférer avec le mécanisme de base de la maladie dans l'AMS et par conséquent retarder la progression clinique de l'invalidité liée à l'AMS.

5.3 Effets secondaires et évaluation des risques et avantages 5.3.1 Effets secondaires Dans tous les essais cliniques portant sur la consommation orale de thé vert/EGCG à diverses doses et formes pharmacologiques, l'EGCG a montré une bonne innocuité et une bonne tolérance à des doses quotidiennes allant jusqu'à 1200 mg sur une période de 6 mois. Les effets secondaires qui ont été rapportés après l'application d'EGCG étaient généralement légers et ne se produisaient pas plus souvent que sous placebo (flatulences, maux de tête, nausées, vertiges, crampes abdominales et douleurs musculaires). D'autres effets secondaires rapportés (hypertension artérielle, palpitations, maux de tête, polyurie, tremblements, troubles du sommeil, nausées/vomissements) sont dus à la part de caféine dans le thé vert et ne sont pas dus à l'EGCG, car toutes les études utilisant de l'EGCG pur n'ont pas rapporté cet effet secondaire. effets.

Aucun changement pertinent ou persistant dans les tests sériques cliniques approfondis n'a été trouvé jusqu'à présent ; de plus, aucune influence sur les paramètres vitaux n'a été signalée après l'utilisation de l'EGCG. Seuls des changements minimes et transitoires de la tension artérielle, de l'échocardiographie, des tests de la fonction hépatique et des lipides sériques ont été signalés. Dans une étude de Chow et al. des sujets sains ont reçu 800 mg d'EGCG ou de Polyphenon E (un mélange de plusieurs extraits de thé vert avec une part de 50 à 75 % d'EGCG) une fois par jour ou 400 mg deux fois par jour contre un placebo sur une période de 4 semaines. Seuls des effets secondaires légers sont survenus chez plusieurs sujets (flatulences, douleurs abdominales, nausées, maux de tête, étourdissements et douleurs musculaires) qui ne se produisaient pas plus souvent que sous placebo.

L'étude SuniMS, NCT ID : 00525668, n'a enregistré aucun SUSAR chez 120 patients atteints de SEP rémittente-récurrente, qui ont reçu 800 mg de Sunphenon/EGCG par jour. Ils ont également pu montrer une excellente tolérance. Seuls 15 patients ont présenté des élévations légères et cliniquement insignifiantes des tests de la fonction hépatique, qui ne sont pas nécessairement causées par le médicament à l'étude. L'étude SUPREMES en cours, NCT ID : 00799, n'a jusqu'à présent enregistré aucun SUSAR chez 60 patients atteints de SEP progressive qui ont pris jusqu'à 1 200 mg d'EGCG/jour pendant 48 mois.

Dans une étude de Chen et al, un effet protecteur significatif de l'EGCG appliqué par voie orale a pu être démontré chez des souris présentant une insuffisance hépatique toxique causée par des tétrachlorohydrocarbures. Sinon, des cas uniques d'hépatotoxicité suite à l'application de diverses formes de polyphénols de thé vert sont connus. Entre 1999 et 2008, 34 rapports de cas de ce type ont été publiés, dont 29 ont montré une dé-provocation positive et 7 ont montré une re-provocation positive. Les symptômes cliniques et pathologiques comprenaient une légère élévation des tests de la fonction hépatique, une cholestase, une cholangite, une inflammation hépatocellulaire et une nécrose hépatocellulaire. Les symptômes étaient généralement complètement réversibles après l'arrêt du médicament. Un patient est décédé d'une insuffisance hépatique. Des signes de toxicité hépatique ont été enregistrés entre le jour 9 et jusqu'à 5 mois après le début d'un traitement avec des doses de 187,5 à 468,75 mg d'EGCG/jour).

Il faut mentionner le retrait d'un extrait de thé vert en Espagne et en France (Exolise®) il y a quelques années. Après application de ce médicament, des cas d'hépatotoxicité sévère ont été rapportés. Des symptômes tels que l'ictère, une élévation massive des transaminases sont survenus au plus tard 12 semaines après le début du traitement avec l'extrait en capsules et ont été complètement réversibles quelques semaines après l'arrêt du médicament. Les mécanismes sous-jacents exacts n'ont pas été complètement élucidés. Celles-ci sont peut-être dues à un SAE spécifique à Exolise®, lié au procédé de fabrication (techniques d'extraction hydro-alcoolique). Pour cette raison, seule la distribution d'Exolise® a été arrêtée par les autorités compétentes, mais pas la distribution d'autres extraits de thé vert (voir également les publications suivantes de l'OMS) : www.who.int/entity/medicines/publications/ restreintpharma2005.pdf On n'a pas encore découvert quelles parties des polyphénols et leurs métabolites sont responsables des effets hépatotoxiques. Même si dans la plupart des cas, des mélanges de thé vert et de polyphénols ont été administrés, on soupçonne que l'EGCG, en tant que composant principal des extraits de thé vert, présente un potentiel hépatotoxique. En faveur de cette hypothèse est le fait qu'il y a eu des rapports de transaminases élevées sous traitement avec EGCG chez l'homme et des interactions avec d'autres substances. L'EGCG est connu pour se lier aux récepteurs des œstrogènes α et β et augmente les réactions induites par le 17 β-estradiol chez la souris. L'EGCG est un inhibiteur connu de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) qui catalyse la dégradation des substances exogènes et endogènes.

On soupçonne que pour la biotransformation des catéchines du thé vert, la COMT joue un rôle important. Les polymorphismes COMT avec une faible activité de COMT pourraient entraîner des taux plasmatiques élevés de métabolites toxiques de l'EGCG.

La cytotoxicité de l'EGCG dans les hépatocytes semble être faible in vitro et seules des doses supérieures d'un multiple par rapport aux doses utilisées dans les études cliniques conduisent à une nécrose hépatique dans les modèles animaux. En outre, la biodisponibilité extrêmement faible chez l'homme doit être prise en compte.

Sur la base de toutes les études récentes utilisant l'extrait de thé vert et l'EGCG, il n'y a aucun rapport d'influence persistante et sévère sur les systèmes physiologiques (circulation sanguine, système respiratoire, système nerveux central et voies urinaires). Pourtant, il existe des rapports de cas singuliers d'effets hépatotoxiques dans le contexte de la consommation d'extraits de thé vert/EGCG.

En conclusion, toutes les données sont en faveur d'une bonne tolérance de la substance. Pour plus de détails, voir la brochure de l'investigateur (Polyphenon E).

5.3.2 Évaluation des risques et des avantages Les données rapportées suggèrent un profil pharmacologique sûr en dehors des cas individuels d'hépatotoxicité qui peuvent être contrôlés par des paramètres hépatiques sériques de routine. Les données précliniques suggèrent un mode d'action moléculaire pour l'EGCG qui semble cibler les principaux mécanismes pathologiques actifs dans l'AMS. En l'absence de toute intervention symptomatique, protectrice ou curative efficace dans cette maladie dévastatrice, l'évaluation du bénéfice par rapport au risque justifie la conduite de l'essai clinique proposé.