Taxa de Progressão de MSA Sob Suplementação de EGCG como Abordagem Antiagregação (PROMESA)

5 Introdução A Atrofia de Múltiplos Sistemas (MSA) é uma doença neurodegenerativa de progressão lenta caracterizada por i) um distúrbio do movimento hipocinético que define a MSA do tipo parkinsoniano (MSA-P) ou por ii) sintomas cerebelares que definem a MSA do tipo cerebelar ( MSA-C). Em ambos os tipos, o distúrbio do movimento pode ser acompanhado por sintomas vegetativos, como hipotensão ortostática. Em contraste com a doença de Parkinson (DP), o efeito da medicação dopaminérgica nos sintomas parkinsonianos é muito limitado. Apesar de vários esforços, nenhuma terapia modificadora da doença foi identificada até agora. Várias linhas de evidência, incluindo dados epidemiológicos, in vitro e in vivo, sugerem que o galato de epigalocatequina (EGCG) pode ser capaz de retardar a progressão da doença de MSA, modificando vários aspectos na patogênese da MSA, como agregação de proteínas, estresse oxidativo e acúmulo de ferro . Portanto, este estudo foi desenhado para investigar a influência do EGCG na progressão da doença em pacientes com AMS. Para avaliar o efeito na progressão da doença, a avaliação clínica e a ressonância magnética serão aplicadas em um estudo bicêntrico, prospectivo, controlado por placebo, duplo-cego randomizado de fase III. A medida de resultado primário será a mudança nos sintomas motores de V1 para V7 medidos pelo UMSARS-ME comparando pacientes tratados com placebo versus verum. O endpoint secundário de eficácia será a mudança de V1 para V7 no escore UMSARS total, no escore CGI e nos parâmetros de ressonância magnética (atrofia global e regional/deposição de ferro) comparando pacientes tratados com placebo versus verum.

5.1 Antecedentes A doença: MSA é uma sinucleinopatia que é adequada por várias razões como uma doença modelo para investigar os efeitos modificadores da doença na neurodegeneração dependente de α-sinucleína (aSyn). A progressão da doença é mais rápida em comparação com a DP e, portanto, permite a observação de efeitos clinicamente relevantes em períodos de observação mais curtos. Como nenhum tratamento sintomático potente da MSA está atualmente disponível, a influência das substâncias ativas sintomáticas nos dados clínicos é limitada e o placebo pode ser usado como comparador. Isso resolve o potencial problema ético de privar os pacientes desse tratamento sintomático durante o estudo e sublinha a alta necessidade médica de um tratamento sintomático. Outro argumento importante para estudos de neuroproteção em MSA é que em três estudos independentes EMSA, NNIPPS, MEMSA foi observada uma progressão muito semelhante da doença durante um período de tempo definido, o que permite uma análise de poder precisa com tamanhos de amostra e períodos de acompanhamento adequados para um estudo iniciado pelo investigador (IIT).

O alvo terapêutico: Uma quantidade crescente de dados sugere que oligômeros tóxicos de proteínas específicas de doenças mal dobradas desempenham um papel potencialmente importante na morte de células neuronais em doenças neurodegenerativas. Especificamente em MSA, as espécies agregadas oligoméricas aSyn parecem estar crucialmente envolvidas nos mecanismos patogenéticos.

O composto farmacológico: Dados epidemiológicos sugerem que os ingredientes do chá podem ser neuroprotetores para sinucleinopatias no homem. O consumo regular de chá reduz o risco de contrair DP em cerca de 50%. Também para MSA, foi observada uma tendência clara no sentido de um efeito positivo do consumo de chá no risco de desenvolvimento da doença (OR = 0,5, IC 95%: 0,22-1,5, p = 0,09). O EGCG, um polifenol encontrado, por exemplo, no chá verde, inibe a formação de oligômeros aSyn tóxicos in vitro e transforma oligômeros aSyn por interação direta em espécies de oligômeros alternativos não tóxicos. Além disso, o EGCG mostra um efeito neuroprotetor no modelo de camundongo 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de DP. Além disso, o EGCG é um antioxidante e um quelante de ferro e, portanto, tem mais efeitos benéficos potenciais nas sinucleinopatias.

As propriedades farmacocinéticas do EGCG foram testadas em humanos no soro e em roedores em soro e órgãos, incluindo o cérebro em detalhes. Verificou-se que a aplicação oral repetida de doses de EGCG resulta em um aumento significativo nos níveis séricos em adultos saudáveis ​​em comparação com uma dose única. A dose diária proposta de 1200 mg de EGCG é comparável a cerca de 15 a 30 xícaras de chá verde (dependendo do modo de preparo) (Prof. F. Paul, Berlim, pers. com.). Experimentos com animais em roedores mostraram que após uma única administração i.v. dose de EGCG, a substância é encontrada no cérebro em quantidades significativas.

5.2 Justificativa do Ensaio AMS é um distúrbio rapidamente progressivo com um tempo médio de sobrevida de cerca de 7 anos após a primeira manifestação clínica. Nenhum tratamento sintomático potente está atualmente disponível. Também não existe uma terapia modificadora da doença. A crescente compreensão nos últimos anos dos mecanismos patológicos subjacentes à doença permite o desenvolvimento de novas opções de tratamento que tenham um efeito modificador na progressão da doença. Portanto, são urgentemente necessários tratamentos que afetem o mecanismo patológico subjacente central, que parece ser a agregação intracelular de oligômeros tóxicos de aSyn.

O EGCG, um polifenol encontrado no chá verde, mostrou inibir a formação de oligômeros aSyn tóxicos in vitro e mostrou transformar oligômeros aSyn em espécies de oligômeros não tóxicos. Há também evidências de um efeito neuroprotetor em modelos de DP em camundongos MPTP e é um antioxidante e quelante de ferro. Existem atualmente 63 estudos clínicos nos quais o EGCG foi aplicado para várias indicações, como Esclerose Múltipla, várias formas de câncer e doença de Huntington. Todos demonstraram boa tolerabilidade e segurança com as doses aplicadas de EGCG de até 1200 mg por dia, demonstrando a segurança do medicamento em condições clínicas controladas.

Esses dados fornecem uma justificativa sólida para testar em um ensaio clínico se a suplementação de EGCG pode interferir no mecanismo principal da doença na AMS e, consequentemente, retardar a progressão clínica da incapacidade relacionada à AEM.

5.3 Efeitos colaterais e avaliação de risco-benefício 5.3.1 Efeitos colaterais Em todos os ensaios clínicos que investigaram a ingestão oral de chá verde/EGCG em várias doses e formas farmacológicas, o EGCG demonstrou boa segurança e tolerabilidade em doses diárias de até 1200 mg durante um período de 6 meses. Os efeitos colaterais relatados após a aplicação de EGCG foram geralmente leves e não ocorreram com mais frequência do que com placebo (flatulência, dor de cabeça, náusea, vertigem, cólicas abdominais e dores musculares). Outros efeitos colaterais relatados (hipertensão arterial, palpitações, dor de cabeça, poliúria, tremores, distúrbios do sono, náuseas/vômitos) são devidos à parte da cafeína no chá verde e não devido ao EGCG, pois todos os estudos usando EGCG puro não relataram esse efeito colateral efeitos.

Nenhuma alteração relevante ou persistente nos testes séricos clínicos extensivos foi encontrada até agora; também nenhuma influência nos parâmetros vitais foi relatada após o uso de EGCG. Apenas alterações mínimas e transitórias da pressão arterial, ecocardiografia, testes de função hepática e lipídios séricos foram relatadas. Em um estudo de Chow et al. indivíduos saudáveis ​​receberam 800 mg de EGCG ou Polyphenon E (uma mistura de vários extratos de chá verde com 50-75% de EGCG) uma vez ao dia ou 400 mg duas vezes ao dia versus placebo durante um período de 4 semanas. Apenas efeitos colaterais leves ocorreram em vários indivíduos (flatulência, dor abdominal, náusea, dor de cabeça, tontura e dor muscular) que não ocorreram com mais frequência do que sob placebo.

O estudo SuniMS, NCT ID: 00525668, não registrou SUSAR em 120 pacientes com EM remitente-recorrente, que receberam 800 mg de Sunphenon/EGCG por dia. Eles também foram capazes de mostrar uma excelente tolerabilidade. Apenas 15 pacientes apresentaram elevações leves e clinicamente insignificantes dos testes de função hepática, que não são necessariamente causadas pela medicação do estudo. O estudo SUPREMES em andamento, NCT ID: 00799, até agora não registrou nenhum SUSAR em 60 pacientes com EM progressiva que receberam até 1200 mg de EGCG/dia por até 48 meses.

Em um estudo de Chen et al, um efeito protetor significativo do EGCG aplicado por via oral pode ser demonstrado em camundongos com insuficiência hepática tóxica causada por tetraclorohidrocarbonetos. Caso contrário, são conhecidos casos únicos de hepatotoxicidade após a aplicação de várias formas de polifenóis do chá verde. No período entre 1999 e 2008, 34 relatos de casos foram publicados, 29 dos quais mostraram uma reprovação positiva e 7 mostraram uma re-desafiação positiva. Os sintomas clínicos e patológicos incluíram discretas elevações dos testes de função hepática, colestase, colangite, inflamação hepatocelular e necrose hepatocelular. Os sintomas geralmente eram completamente reversíveis após a interrupção da medicação. Um paciente morreu de insuficiência hepática. Sinais de toxicidade hepática foram registrados entre o dia 9 até 5 meses após o início da terapia com doses de 187,5 -468,75mg EGCG/dia).

A retirada de um extrato de chá verde na Espanha e na França (Exolise®) há alguns anos precisa ser mencionada. Após a aplicação desta medicação foram relatados alguns casos de hepatotoxicidade grave. Sintomas como icterícia, elevação maciça das transaminases ocorreram até 12 semanas após o início do tratamento com o extrato em cápsulas e foram completamente reversíveis poucas semanas após a interrupção da medicação. Os mecanismos subjacentes exatos não foram completamente resolvidos. Possivelmente devido a um SAE específico para Exolise®, relacionado com o processo de fabricação (técnicas de extração hidroalcoólica). Por esta razão, apenas a distribuição de Exolise® foi interrompida pelas respectivas autoridades, mas não a distribuição de outros extratos de chá verde (consulte também as seguintes publicações da OMS): www.who.int/entity/medicines/publications/ restritopharm2005.pdf Ainda não foi descoberto quais partes dos polifenóis e seus metabólitos são responsáveis ​​pelos efeitos hepatotóxicos. Embora na maioria dos casos tenham sido administradas misturas de chá verde e polifenóis, suspeita-se que o EGCG como componente principal dos extratos de chá verde mostra potencial hepatotóxico. A favor desta hipótese está o fato de que houve relatos de transaminases elevadas sob tratamento com EGCG no homem e interações com outras substâncias. O EGCG é conhecido por se ligar aos receptores de estrogênio α e β e aumenta as reações induzidas por 17 β-estradiol em camundongos. O EGCG é um conhecido inibidor da Catecol-O-metiltransferase (COMT) que catalisa a degradação de substâncias exógenas e endógenas.

Suspeita-se que, para a biotransformação das catequinas do chá verde, a COMT desempenhe um papel importante. Os polimorfismos da COMT com baixa atividade da COMT podem resultar em níveis plasmáticos elevados de metabólitos tóxicos do EGCG.

A citotoxicidade do EGCG em hepatócitos parece ser baixa in vitro e apenas doses múltiplas superiores às doses utilizadas em estudos clínicos levam à necrose hepática em modelos animais. Além disso, a biodisponibilidade extremamente baixa no homem deve ser considerada.

Com base em todos os estudos recentes usando extrato de chá verde e EGCG, não há relatos de influência persistente e grave nos sistemas fisiológicos (circulação sanguínea, sistema respiratório, sistema nervoso central e trato urinário). Ainda existem relatos de casos singulares de efeitos hepatotóxicos no contexto da ingestão de extratos de chá verde/EGCG.

Em conclusão, todos os dados são favoráveis ​​a uma boa tolerabilidade da substância. Para mais detalhes, consulte o folheto do investigador (Polyphenon E).

5.3.2 Avaliação de risco-benefício Os dados relatados sugerem um perfil farmacológico seguro, exceto em casos individuais de hepatotoxicidade, que podem ser controlados por parâmetros hepáticos séricos de rotina. Os dados pré-clínicos sugerem um modo de ação molecular para EGCG que parece ter como alvo os principais mecanismos patológicos ativos na MSA. Na ausência de qualquer intervenção sintomática, protetora ou curativa eficaz nesta doença devastadora, a avaliação risco-benefício justifica a condução do ensaio clínico proposto.