Anti-Aggregation-Approach로 EGCG 보완 하에서 MSA의 진행률 (PROMESA)

5 서론 다계통 위축증(MSA)은 i) 파킨슨 유형의 MSA(MSA-P)를 정의하는 저운동성 운동 장애 또는 ii) 소뇌 유형의 MSA를 정의하는 소뇌 증상( MSA-C). 두 유형 모두에서 운동 장애는 기립성 저혈압과 같은 식물성 증상을 동반할 수 있습니다. 파킨슨병(PD)과 달리 파킨슨병 증상에 대한 도파민성 약물의 효과는 매우 제한적입니다. 여러 노력에도 불구하고 지금까지 어떤 질병 수정 요법도 확인되지 않았습니다. 역학, 시험관 내 및 생체 내 데이터를 포함한 몇 가지 증거는 Epigallocatechin gallate(EGCG)가 단백질 응집, 산화 스트레스 및 철 축적과 같은 MSA의 발병 기전에서 여러 측면을 수정하여 MSA의 질병 진행을 지연시킬 수 있음을 시사합니다. . 따라서 본 연구는 MSA 환자의 질병 진행에 대한 EGCG의 영향을 조사하기 위해 설계되었습니다. 질병 진행에 대한 효과를 평가하기 위해 임상 평가 및 MR 영상이 이중 중심, 전향적, 위약 대조, 이중 맹검 무작위 3상 시험에 적용될 것입니다. 1차 결과 측정은 UMSARS-ME가 위약 대 베룸 치료 환자를 비교하여 측정한 V1에서 V7로 운동 증상의 변화입니다. 2차 효능 종점은 위약 대 베룸 치료 환자를 비교한 총 UMSARS 점수, CGI 점수 및 MRI 매개변수(전체 및 국소 위축/철 침착)에서 V1에서 V7로의 변화입니다.

5.1 배경 질환: MSA는 α-synuclein(aSyn) 의존성 신경변성에서 질병 조절 효과를 조사하기 위한 모델 질환으로서 다양한 이유로 적합한 시누클레인병증이다. PD에 비해 질병 진행이 더 빠르므로 더 짧은 관찰 기간에 임상적으로 관련된 효과를 관찰할 수 있습니다. 현재 MSA의 강력한 대증 치료제가 없기 때문에 대증 활성 물질이 임상 데이터에 미치는 영향은 제한적이며 위약을 대조약으로 사용할 수 있습니다. 이것은 연구 동안 환자에게 그러한 대증 치료를 박탈해야 하는 잠재적인 윤리적 문제를 해결하고 대증 치료에 대한 높은 의학적 필요성을 강조합니다. MSA의 신경보호 연구에 대한 또 다른 중요한 주장은 3개의 독립적인 연구 EMSA, NNIPPS, MEMSA에서 정의된 기간 동안 매우 유사한 질병 진행이 관찰되었으며, 이는 적절한 샘플 크기 및 추적 기간으로 정확한 전력 분석을 가능하게 한다는 것입니다. 조사자 개시 시험(IIT)을 위해.

치료 목표: 점점 더 많은 데이터가 잘못 접힌 질병 특이적 단백질의 독성 올리고머가 신경퇴행성 질환의 신경 세포 사멸에 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 특히 MSA에서 올리고머 aSyn 집합체 종은 병인 메커니즘에 결정적으로 관여하는 것으로 보입니다.

약리학적 화합물: 역학 데이터에 따르면 차의 성분은 사람의 시누클레이노병증에 대해 신경을 보호할 수 있습니다. 정기적으로 차를 마시면 파킨슨병에 걸릴 위험이 약 50% 감소합니다. 또한 MSA의 경우 질병 발병 위험에 대한 차 섭취의 긍정적인 영향이라는 의미에서 명확한 추세가 관찰되었습니다(OR = 0.5, 95% CI: 0.22-1.5, p = 0.09). 예를 들어 녹차에서 발견되는 폴리페놀인 EGCG는 시험관 내에서 독성 aSyn 올리고머의 형성을 억제하고 대체 무독성 올리고머 종에서 직접적인 상호작용을 통해 aSyn 올리고머를 변형시킵니다. 또한, EGCG는 PD의 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin(MPTP) 마우스 모델에서 신경 보호 효과를 나타냅니다. 또한 EGCG는 항산화제이자 철 킬레이트제이므로 시누클레이노병증에 잠재적으로 더 유익한 효과가 있습니다.

EGCG의 약동학 특성은 인간의 혈청과 설치류의 혈청 및 장기(뇌 포함)에서 자세히 테스트되었습니다. EGCG 용량을 반복적으로 경구 적용하면 단일 용량에 비해 건강한 성인의 혈청 수준이 크게 증가하는 것으로 나타났습니다. 제안된 일일 EGCG 1200mg 용량은 약 15~30잔의 녹차(준비 방식에 따라 다름)와 비슷합니다(Prof. F. Paul, 베를린, pers. 통신.). 설치류에 대한 동물 실험에서 단일 i.v. EGCG의 복용량, 물질은 뇌에서 상당한 양으로 발견됩니다.

5.2 시험 근거 MSA는 첫 번째 임상 발현 후 평균 생존 기간이 약 7년인 빠르게 진행되는 장애입니다. 강력한 증상 치료는 현재 사용할 수 없습니다. 질병 수정 요법도 존재하지 않습니다. 최근 몇 년간 질병의 근본적인 병리학적 메커니즘에 대한 이해가 높아짐에 따라 질병 진행에 영향을 미치는 새로운 치료 옵션을 개발할 수 있게 되었습니다. 따라서, aSyn의 독성 올리고머의 세포내 응집으로 보이는 중심적인 근본적인 병리학적 메커니즘에 영향을 미치는 치료가 시급히 요구된다.

녹차에서 발견되는 폴리페놀인 EGCG는 시험관 내에서 독성 aSyn 올리고머의 형성을 억제하는 것으로 나타났으며 무독성 올리고머 종에서 aSyn 올리고머를 변형시키는 것으로 나타났습니다. 또한 PD의 MPTP-마우스 모델에서 신경보호 효과에 대한 증거가 있으며 항산화제 및 철 킬레이트제입니다. 현재 EGCG가 다발성 경화증, 다양한 형태의 암 및 헌팅턴병과 같은 다양한 적응증에 적용된 63건의 임상 연구가 있습니다. 이들 모두는 1일 최대 1200mg의 EGCG 적용 용량으로 우수한 내약성과 안전성을 보여 통제된 임상 조건에서 약물의 안전성을 입증했습니다.

이러한 데이터는 EGCG의 보충이 MSA의 핵심 질병 메커니즘을 방해할 수 있고 결과적으로 MSA 관련 장애의 임상적 진행을 지연시킬 수 있는 경우 임상 시험에서 테스트에 대한 확실한 근거를 제공합니다.

5.3 부작용 및 위험 이점 평가 5.3.1 부작용 녹차/EGCG를 다양한 용량 및 약리학적 형태로 경구 섭취하는 것을 조사하는 모든 임상 시험에서 EGCG는 6개월의 기간. EGCG 적용 후 보고된 부작용은 일반적으로 경미했으며 위약보다 더 자주 발생하지 않았습니다(고창, 두통, 메스꺼움, 현기증, 복부 경련 및 근육통). 보고된 다른 부작용(동맥 고혈압, 심계항진, 두통, 다뇨증, 떨림, 수면 장애, 메스꺼움/구토)은 녹차의 카페인 부분 때문이며 순수한 EGCG를 사용한 모든 연구에서 그러한 부작용이 보고되지 않았기 때문에 EGCG 때문이 아닙니다. 효과.

광범위한 임상 혈청 검사에서 관련성이 있거나 지속적인 변화는 지금까지 발견되지 않았습니다. 또한 EGCG를 사용한 후 중요한 매개변수에 대한 영향이 보고되지 않았습니다. 혈압, 심초음파, 간 기능 검사 및 혈청 지질의 최소 및 일시적인 변화만 보고되었습니다. Chow 등의 연구에서. 건강한 피험자에게 4주 동안 800mg EGCG 또는 Polyphenon E(EGCG의 50-75% 점유율을 가진 여러 녹차 추출물의 혼합물)를 하루에 한 번 또는 400mg을 하루 두 번 위약과 비교하여 4주 동안 제공했습니다. 몇몇 피험자(고창, 복통, 메스꺼움, 두통, 현기증 및 근육통)에서 위약보다 더 자주 발생하지 않는 경미한 부작용만 발생했습니다.

SuniMS 연구, NCT ID: 00525668은 1일 800mg Sunphenon/EGCG를 투여받은 완화-재발 MS 환자 120명에서 SUSAR가 없음을 기록했습니다. 그들은 또한 우수한 내약성을 보여줄 수 있었다. 15명의 환자만이 연구 약물에 의해 반드시 유발되는 것은 아닌 경미하고 임상적으로 유의하지 않은 간 기능 검사 상승을 보였습니다. 진행 중인 SUPREMES 연구인 NCT ID: 00799는 최대 48개월 동안 최대 1200mg EGCG/일을 복용한 진행성 다발성 경화증 환자 60명에서 지금까지 어떠한 SUSAR도 기록하지 않았습니다.

Chen 등의 연구에서 테트라클로로탄화수소로 인한 독성 간부전이 있는 쥐에서 경구로 적용된 EGCG의 상당한 보호 효과가 입증될 수 있었습니다. 그렇지 않으면 다양한 형태의 녹차 폴리페놀을 적용한 후 간독성의 단일 사례가 알려져 있습니다. 1999년에서 2008년 사이에 34건의 사례 보고서가 발표되었으며, 그 중 29건은 긍정적인 탈도전을, 7건은 긍정적인 재도전을 보였습니다. 임상 및 병리학적 증상에는 간 기능 검사의 경미한 상승, 담즙정체, 담관염, 간세포 염증 및 간세포 괴사가 포함됩니다. 일반적으로 약물을 중단하면 증상이 완전히 회복됩니다. 한 환자는 간부전으로 사망했습니다. 간 독성의 징후는 187,5 -468,75mg EGCG/일의 투여량으로 치료를 시작한 후 9일에서 최대 5개월 사이에 기록되었습니다.

몇 년 전 스페인과 프랑스(Exolise®)에서 녹차 추출물의 철수를 언급할 필요가 있습니다. 이 약을 투여한 후 일부 심각한 간독성 사례가 보고되었습니다. 황달과 같은 증상, 트랜스아미나제의 대량 증가는 캡슐 추출물로 치료를 시작한 후 12주 이내에 발생했으며 약물을 중단한 후 몇 주 후에 완전히 회복되었습니다. 정확한 기본 메커니즘은 완전히 해결되지 않았습니다. 이는 Exolise®에 특화된 SAE 때문일 수 있으며 제조 공정(하이드로알코올 추출 기술)과 연결되어 있습니다. 이러한 이유로 해당 당국은 Exolise®의 배포만 중단했으며 다른 녹차 추출물의 배포는 중단하지 않았습니다(WHO의 다음 간행물 참조): www.who.int/entity/medicines/publications/ 제한된pharm2005.pdf 폴리페놀의 어떤 부분과 그 대사산물이 간독성 효과를 일으키는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 대부분의 경우 녹차와 폴리페놀의 혼합물이 투여되었지만 녹차 추출물의 주성분인 EGCG가 간독성 가능성을 나타내는 것으로 의심됩니다. 이 가설에 찬성하는 것은 인간에서 EGCG로 치료하는 동안 트랜스아미나제 상승 및 다른 물질과의 상호 작용에 대한 보고가 있다는 사실입니다. EGCG는 α- 및 β-에스트로겐 수용체에 결합하고 마우스에서 17 β-에스트라디올 유발 반응을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. EGCG는 외인성 및 내인성 물질의 분해를 촉매하는 Catechol-O-methyltransferase(COMT)의 알려진 억제제입니다.

녹차 카테킨의 생물학적 변형에 COMT가 중요한 역할을 하는 것으로 의심됩니다. COMT 활성이 낮은 COMT 다형성은 독성 EGCG 대사 산물의 혈장 수치를 높일 수 있습니다.

간세포에서 EGCG의 세포독성은 시험관 내에서 낮은 것으로 보이며 임상 연구에서 사용된 용량과 비교하여 몇 배 더 높은 용량만이 동물 모델에서 간 괴사를 유발합니다. 또한 인간의 생체이용률이 극도로 낮다는 점을 고려해야 합니다.

녹차 추출물과 EGCG를 사용한 모든 최근 연구에 따르면 생리 시스템(혈액 순환, 호흡 시스템, 중추 신경계 및 요로)에 대한 지속적이고 심각한 영향에 대한 보고는 없습니다. 여전히 녹차 추출물/EGCG 섭취와 관련하여 간독성 효과에 대한 단일 사례 보고가 있습니다.

결론적으로, 모든 데이터는 물질의 우수한 내약성에 찬성합니다. 자세한 내용은 조사관 브로셔(Polyphenon E)를 참조하십시오.

5.3.2 위험 혜택 평가 보고된 데이터는 일상적인 혈청 간 매개 변수로 제어할 수 있는 간독성의 개별 사례를 제외하고 안전한 약리학적 프로필을 제안합니다. 전임상 데이터는 MSA에서 활성인 핵심 병리학적 메커니즘을 표적으로 하는 것으로 보이는 EGCG의 분자 작용 방식을 제안합니다. 이 파괴적인 장애에 대한 효과적인 증상, 보호 또는 치료 개입이 없는 경우 위험 혜택 평가는 제안된 임상 시험의 수행을 정당화합니다.