Míra progrese MSA v rámci suplementace EGCG jako antiagregační přístup (PROMESA)

5 Úvod Mnohočetná systémová atrofie (MSA) je pomalu progredující neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno i) poruchou hypokinetického pohybu, která definuje MSA parkinsonského typu (MSA-P) nebo ii) cerebelárními symptomy, které definují MSA cerebelárního typu ( MSA-C). U obou typů může být porucha hybnosti doprovázena vegetativními příznaky, jako je ortostatická hypotenze. Na rozdíl od Parkinsonovy nemoci (PD) je účinek dopaminergní medikace na symptomy parkinsonismu velmi omezený. Navzdory několika snahám nebyla dosud identifikována žádná terapie modifikující onemocnění. Několik linií důkazů včetně epidemiologických, in vitro a in vivo údajů naznačuje, že epigalokatechin galát (EGCG) by mohl být schopen zpomalit progresi onemocnění MSA modifikací několika aspektů v patogenezi MSA, jako je agregace proteinů, oxidační stres a akumulace železa . Proto je tato studie navržena tak, aby zkoumala vliv EGCG na progresi onemocnění u pacientů s MSA. K posouzení účinku na progresi onemocnění bude použito klinické hodnocení a MR zobrazení v bicentrické, prospektivní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené randomizované studii fáze III. Primárním výsledným měřítkem bude změna motorických symptomů z V1 na V7 měřená pomocí UMSARS-ME porovnávající pacienty léčené placebem vs. verum. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti bude změna z V1 na V7 v celkovém skóre UMSARS, ve skóre CGI a v parametrech MRI (globální a regionální atrofie / ukládání železa) ve srovnání pacientů léčených placebem vs. verum.

5.1 Pozadí Onemocnění: MSA je synukleinopatie, která je z různých důvodů vhodná jako modelové onemocnění pro zkoumání chorobně modifikujících účinků v neurodegeneraci závislé na a-synukleinu (aSyn). Progrese onemocnění je rychlejší ve srovnání s PD, a proto umožňuje pozorování klinicky relevantních účinků v kratších pozorovacích obdobích. Vzhledem k tomu, že v současnosti není k dispozici žádná účinná symptomatická léčba MSA, je vliv symptomatických léčivých látek na klinická data omezený a jako komparátor lze použít placebo. To řeší potenciální etický problém nutnosti připravit pacienty o takovou symptomatickou léčbu během studie a podtrhuje vysokou lékařskou potřebu symptomatické léčby. Dalším důležitým argumentem pro neuroprotektivní studie u MSA je, že ve třech nezávislých studiích EMSA, NNIPPS, MEMSA byla pozorována velmi podobná progrese onemocnění během definovaného časového období, což umožňuje přesnou analýzu síly s velikostí vzorků a vhodnými obdobími sledování. pro studii zahájenou zkoušejícím (IIT).

Terapeutický cíl: Rostoucí množství dat naznačuje, že toxické oligomery ze špatně složených proteinů specifických pro onemocnění hrají potenciálně důležitou roli při smrti neuronových buněk u neurodegenerativních onemocnění. Konkrétně u MSA se zdá, že oligomerní aSyn agregáty jsou rozhodujícím způsobem zapojeny do patogenetických mechanismů.

Farmakologická sloučenina: Epidemiologické údaje naznačují, že složky v čaji mohou být neuroprotektivní při synukleinopatiích u člověka. Pravidelná konzumace čaje snižuje riziko onemocnění PD asi o 50 %. Také u MSA byl pozorován jasný trend ve smyslu pozitivního vlivu konzumace čaje na riziko rozvoje onemocnění (OR = 0,5, 95% CI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, polyfenol, který se nachází například v zeleném čaji, inhibuje tvorbu toxických oligomerů aSyn in vitro a transformuje oligomery aSyn přímou interakcí na alternativní, netoxické druhy oligomerů. Kromě toho EGCG vykazuje neuroprotektivní účinek na 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) myším modelu PD. EGCG je navíc antioxidant a chelátor železa, a proto má více potenciálních příznivých účinků na synukleinopatie.

Farmakokinetické vlastnosti EGCG byly testovány u lidí v séru a u hlodavců v séru a orgánech, včetně mozku podrobně. Bylo zjištěno, že opakovaná perorální aplikace dávek EGCG vede k významnému zvýšení sérových hladin u zdravých dospělých ve srovnání s jednorázovou dávkou. Navrhovaná denní dávka 1200 mg EGCG je srovnatelná s cca 15 až 30 šálky zeleného čaje (v závislosti na způsobu přípravy) (Prof. F. Paul, Berlín, os. komunikace). Pokusy na zvířatech na hlodavcích ukázaly, že po jediné i.v. dávka EGCG se látka nachází v mozku ve významném množství.

5.2 Odůvodnění studie MSA je rychle progredující porucha s průměrnou dobou přežití asi 7 let po první klinické manifestaci. V současné době není k dispozici žádná silná symptomatická léčba. Neexistuje ani terapie modifikující onemocnění. Rostoucí pochopení základních patologických mechanismů onemocnění v posledních letech umožňuje vývoj nových možností léčby, které mají modifikující vliv na progresi onemocnění. Proto jsou naléhavě vyžadovány léčby, které ovlivňují centrální základní patologický mechanismus, kterým se zdá být intracelulární agregace toxických oligomerů aSyn.

EGCG, polyfenol nalezený v zeleném čaji, inhibuje tvorbu toxických oligomerů aSyn in vitro a ukázalo se, že transformuje aSyn-oligomery na netoxické druhy oligomerů. Existují také důkazy o neuroprotektivním účinku u MPTP-myších modelů PD a je antioxidantem a chelátorem železa. V současnosti probíhá 63 klinických studií, ve kterých bylo EGCG aplikováno pro různé indikace, jako je roztroušená skleróza, různé formy rakoviny a Huntingtonova choroba. Všechny prokázaly dobrou snášenlivost a bezpečnost s aplikovanými dávkami EGCG až 1200 mg denně, což prokazuje bezpečnost léku za kontrolovaných klinických podmínek.

Tyto údaje poskytují solidní zdůvodnění pro testování v klinické studii, zda suplementace EGCG může interferovat s mechanismem základního onemocnění u MSA a následně zpomalit klinickou progresi postižení souvisejícího s MSA.

5.3 Nežádoucí účinky a hodnocení rizika a přínosu 5.3.1 Nežádoucí účinky Ve všech klinických studiích zkoumajících perorální příjem zeleného čaje/EGCG v různých dávkách a farmakologických formách prokázal EGCG dobrou bezpečnost a snášenlivost v denních dávkách až 1200 mg nad období 6 měsíců. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny po aplikaci EGCG, byly obvykle mírné a nevyskytovaly se častěji než u placeba (nadýmání, bolest hlavy, nevolnost, vertigo, křeče v břiše a bolesti svalů). Další hlášené nežádoucí účinky (arteriální hypertenze, bušení srdce, bolest hlavy, polyurie, třes, poruchy spánku, nevolnost/zvracení) jsou způsobeny kofeinovou složkou v zeleném čaji a nejsou způsobeny EGCG, protože všechny studie používající čisté EGCG takové nežádoucí účinky neuvádějí efekty.

Dosud nebyly zjištěny žádné relevantní nebo přetrvávající změny v rozsáhlých klinických sérových testech; také nebyl po použití EGCG zaznamenán žádný vliv na vitální parametry. Byly hlášeny pouze minimální a přechodné změny krevního tlaku, echokardiografie, jaterních testů a sérových lipidů. Ve studii Chow et al. zdravým subjektům bylo podáváno 800 mg EGCG nebo Polyfenonu E (směs několika extraktů ze zeleného čaje s 50-75% podílem EGCG) jednou denně nebo 400 mg dvakrát denně oproti placebu po dobu 4 týdnů. U několika subjektů se objevily pouze mírné vedlejší účinky (nadýmání, bolest břicha, nevolnost, bolest hlavy, závratě a bolesti svalů), které se nevyskytovaly častěji než u placeba.

Studie SuniMS, NCT ID: 00525668, nezaznamenala žádný SUSAR u 120 pacientů s remitující-recidivující RS, kterým bylo podáváno 800 mg Sunphenonu/EGCG denně. Byli také schopni prokázat vynikající snášenlivost. Pouze 15 pacientů vykazovalo mírné, klinicky nevýznamné zvýšení jaterních testů, které nemusí být nutně způsobeno studovanou medikací. Probíhající studie SUPREMES, NCT ID: 00799, dosud nezaznamenala žádný SUSAR u 60 pacientů s progresivní RS, kteří užívali až 1200 mg EGCG/den po dobu až 48 měsíců.

Ve studii Chena et al bylo možné prokázat významný ochranný účinek orálně aplikovaného EGCG u myší s toxickým selháním jater způsobeným tetrachloruhlovodíky. Jinak jsou známy jednotlivé případy hepatotoxicity po aplikaci různých forem polyfenolů zeleného čaje. V období mezi lety 1999 a 2008 bylo publikováno 34 takových kazuistik, z nichž 29 vykázalo pozitivní zrušení výzvy a 7 pozitivní opětovnou výzvu. Klinické a patologické příznaky zahrnovaly mírné zvýšení jaterních testů, cholestázu, cholangitidu, hepatocelulární zánět a hepatocelulární nekrózu. Příznaky byly obvykle zcela reverzibilní po vysazení medikace. Jeden pacient zemřel na selhání jater. Známky jaterní toxicity byly zaznamenány mezi 9. dnem až 5. měsíci po zahájení terapie dávkami 187,5 - 468,75 mg EGCG/den).

Je třeba zmínit stažení extraktu ze zeleného čaje ve Španělsku a Francii (Exolise®) před několika lety. Po aplikaci tohoto léku bylo hlášeno několik případů těžké hepatotoxicity. Příznaky jako ikterus, masivní elevace transamináz se objevily nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby extraktem v kapslích a byly zcela reverzibilní několik týdnů po vysazení medikace. Přesné základní mechanismy nebyly zcela propracovány. Možná je to způsobeno SAE, která je specifická pro Exolise® a je spojena s výrobním procesem (hydroalkoholové extrakční techniky). Z tohoto důvodu byla příslušnými úřady zastavena pouze distribuce Exolise®, nikoli však distribuce dalších extraktů ze zeleného čaje (viz také následující publikace WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ limitedpharm2005.pdf Dosud nebylo zjištěno, které části polyfenolů a jejich metabolitů jsou zodpovědné za hepatotoxické účinky. I když byly ve většině případů podávány směsi zeleného čaje a polyfenolů, existuje podezření, že EGCG jako hlavní složka extraktů zeleného čaje vykazuje hepatotoxický potenciál. Ve prospěch této hypotézy svědčí fakt, že byly hlášeny zvýšené transaminázy při léčbě EGCG u člověka a interakce s jinými látkami. Je známo, že EGCG se váže na α- a β-estrogenové receptory a zvyšuje 17 β-estradiolem indukované reakce u myší. EGCG je známý inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), který katalyzuje degradaci exogenních a endogenních látek.

Existuje podezření, že pro biotransformaci katechinů zeleného čaje hraje COMT důležitou roli. Polymorfismy COMT s nízkou aktivitou COMT by mohly vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám toxických metabolitů EGCG.

Zdá se, že cytotoxicita EGCG v hepatocytech je in vitro nízká a pouze dávky, které jsou mnohonásobně vyšší ve srovnání s dávkami používanými v klinických studiích, vedou na zvířecích modelech k nekróze jater. Rovněž je třeba vzít v úvahu extrémně nízkou biologickou dostupnost u člověka.

Na základě všech nedávných studií s použitím extraktu ze zeleného čaje a EGCG nejsou žádné zprávy o trvalém a závažném ovlivnění fyziologických systémů (krevní oběh, dýchací systém, centrální nervový systém a močové cesty). Stále existují ojedinělé kazuistiky hepatotoxických účinků v souvislosti s příjmem extraktů ze zeleného čaje/EGCG.

Závěrem lze říci, že všechny údaje hovoří ve prospěch dobré snášenlivosti látky. Další podrobnosti viz brožura pro výzkumníka (Polyphenon E).

5.3.2 Hodnocení rizika a přínosu Hlášená data naznačují bezpečný farmakologický profil kromě jednotlivých případů hepatotoxicity, kterou lze kontrolovat rutinními jaterními parametry v séru. Předklinické údaje naznačují molekulární způsob účinku EGCG, který se zřejmě zaměřuje na základní patologické mechanismy aktivní u MSA. Při absenci jakékoli účinné symptomatické, ochranné nebo kurativní intervence u této devastující poruchy ospravedlňuje hodnocení rizika a přínosu provedení navrhované klinické studie.