Скорость прогрессирования MSA при добавлении EGCG в качестве антиагрегационного подхода (PROMESA)

5 Введение Множественная системная атрофия (МСА) представляет собой медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся i) гипокинетическим двигательным расстройством, определяющим МСА паркинсонического типа (МСА-П), или ii) мозжечковыми симптомами, определяющими МСА мозжечкового типа (МСА-П). МСА-С). При обоих типах двигательные расстройства могут сопровождаться вегетативными симптомами в виде ортостатической гипотензии. В отличие от болезни Паркинсона (БП), влияние дофаминергических препаратов на симптомы паркинсонизма очень ограничено. Несмотря на несколько попыток, до сих пор не выявлено терапии, модифицирующей болезнь. Несколько линий доказательств, включая эпидемиологические данные, данные in vitro и in vivo, позволяют предположить, что галлат эпигаллокатехина (EGCG) может задерживать прогрессирование заболевания MSA, изменяя некоторые аспекты патогенеза MSA, такие как агрегация белков, окислительный стресс и накопление железа. . Таким образом, это исследование предназначено для изучения влияния ЭГКГ на прогрессирование заболевания у пациентов с МСА. Для оценки влияния на прогрессирование заболевания будут применяться клиническая оценка и МРТ в двухцентровом, проспективном, плацебо-контролируемом, двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III. Первичным показателем результата будет изменение двигательных симптомов с V1 на V7, измеренное с помощью UMSARS-ME при сравнении пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших verum. Вторичной конечной точкой эффективности будет изменение от V1 до V7 общего балла UMSARS, балла CGI и параметров МРТ (глобальная и регионарная атрофия/отложение железа) при сравнении пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших истинный препарат.

5.1 Предыстория Заболевание: MSA представляет собой синуклеинопатию, которая по разным причинам подходит в качестве модельного заболевания для исследования модифицирующих заболевание эффектов при α-синуклеиновой (aSyn)-зависимой нейродегенерации. Прогрессирование заболевания более быстрое по сравнению с БП, что позволяет наблюдать клинически значимые эффекты в более короткие периоды наблюдения. Поскольку в настоящее время не существует мощного симптоматического лечения МСА, влияние симптоматических активных веществ на клинические данные ограничено, и в качестве сравнения можно использовать плацебо. Это решает потенциальную этическую проблему, связанную с необходимостью лишения пациентов такого симптоматического лечения во время исследования, и подчеркивает высокую медицинскую потребность в симптоматическом лечении. Еще одним важным аргументом в пользу исследований нейропротекции при MSA является то, что в трех независимых исследованиях EMSA, NNIPPS, MEMSA наблюдалось очень похожее прогрессирование заболевания в течение определенного периода времени, что позволяет провести точный анализ мощности с подходящими размерами выборки и периодами наблюдения. для исследования, инициированного следователем (IIT).

Терапевтическая цель: все большее количество данных свидетельствует о том, что токсичные олигомеры неправильно свернутых, специфичных для заболевания белков играют потенциально важную роль в гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. В частности, при MSA олигомерные виды агрегатов aSyn, по-видимому, играют решающую роль в патогенетических механизмах.

Фармакологическое соединение. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ингредиенты чая могут оказывать нейропротекторное действие при синуклеинопатиях у человека. Регулярное употребление чая снижает риск заражения болезнью Паркинсона примерно на 50%. Также для МСА наблюдалась четкая тенденция в смысле положительного влияния потребления чая на риск развития заболевания (ОШ = 0,5, 95% ДИ: 0,22-1,5, р = 0,09). EGCG, полифенол, который, например, содержится в зеленом чае, ингибирует образование токсичных олигомеров асина in vitro и трансформирует олигомеры асин путем прямого взаимодействия в альтернативные, нетоксичные виды олигомеров. Кроме того, EGCG проявляет нейропротекторный эффект на модели БП у мышей с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP). Кроме того, EGCG является антиоксидантом и хелатором железа и, следовательно, оказывает более благоприятное воздействие на синуклеинопатии.

Фармакокинетические свойства EGCG были подробно протестированы на людях в сыворотке и на грызунах в сыворотке и органах, включая мозг. Было обнаружено, что многократное пероральное применение доз ЭГКГ приводит к значительному повышению его уровня в сыворотке крови у здоровых взрослых по сравнению с однократным приемом. Предлагаемая суточная доза 1200 мг EGCG сопоставима примерно с 15-30 чашками зеленого чая (в зависимости от способа приготовления) (проф. Ф. Пауль, Берлин, перс. комм.). Эксперименты на грызунах показали, что после однократного внутривенного введения дозы ЭГКГ вещество обнаруживается в головном мозге в значительных количествах.

5.2 Обоснование исследования МСА является быстро прогрессирующим заболеванием со средней продолжительностью жизни около 7 лет после первого клинического проявления. В настоящее время не существует мощного симптоматического лечения. Болезнь-модифицирующей терапии также не существует. Растущее в последние годы понимание лежащих в основе патологических механизмов заболевания позволяет разрабатывать новые варианты лечения, оказывающие модифицирующее влияние на прогрессирование заболевания. Следовательно, срочно необходимы методы лечения, воздействующие на центральный лежащий в основе патологический механизм, который, по-видимому, представляет собой внутриклеточную агрегацию токсичных олигомеров aSyn.

EGCG, полифенол, содержащийся в зеленом чае, ингибирует образование токсичных олигомеров асина in vitro и трансформирует олигомеры асина в нетоксичные виды олигомеров. Имеются также данные о нейропротекторном эффекте в моделях БП на мышах MPTP, а также о том, что он является антиоксидантом и хелатором железа. В настоящее время проведено 63 клинических исследования, в которых EGCG применялся по различным показаниям, таким как рассеянный склероз, различные формы рака и болезнь Гентингтона. Все они показали хорошую переносимость и безопасность при применяемых дозах ЭГКГ до 1200 мг в сутки, демонстрируя безопасность препарата в контролируемых клинических условиях.

Эти данные дают веское обоснование для тестирования в клинических испытаниях, если добавление EGCG может влиять на основной механизм заболевания при MSA и, следовательно, замедлять клиническое прогрессирование инвалидности, связанной с MSA.

5.3 Побочные эффекты и оценка риска и пользы 5.3.1 Побочные эффекты Во всех клинических испытаниях, посвященных пероральному приему зеленого чая/ЭГКГ в различных дозах и фармакологических формах, ЭГКГ показал хорошую безопасность и переносимость в суточных дозах до 1200 мг в течение период 6 мес. Побочные эффекты, о которых сообщалось после применения ЭГКГ, обычно были легкими и возникали не чаще, чем при применении плацебо (метеоризм, головная боль, тошнота, головокружение, спазмы в животе и мышечные боли). Другие зарегистрированные побочные эффекты (артериальная гипертензия, учащенное сердцебиение, головная боль, полиурия, тремор, нарушения сна, тошнота/рвота) связаны с содержанием кофеина в зеленом чае, а не с ЭГКГ, поскольку все исследования с использованием чистого ЭГКГ не сообщали о таких побочных эффектах. последствия.

До сих пор не было обнаружено никаких существенных или стойких изменений в обширных клинических анализах сыворотки; также не сообщалось о влиянии EGCG на жизненные параметры. Сообщалось лишь о минимальных и преходящих изменениях артериального давления, данных эхокардиографии, функциональных тестов печени и липидов сыворотки. В исследовании Chow et al. здоровым субъектам давали 800 мг EGCG или полифенона Е (смесь нескольких экстрактов зеленого чая с долей EGCG 50-75%) один раз в день или 400 мг два раза в день по сравнению с плацебо в течение 4 недель. У нескольких субъектов наблюдались только легкие побочные эффекты (метеоризм, боль в животе, тошнота, головная боль, головокружение и мышечная боль), которые не встречались чаще, чем при приеме плацебо.

В исследовании SuniMS, NCT ID: 00525668, не было зарегистрировано SUSAR у 120 пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим РС, которым вводили 800 мг Sunphenon/EGCG в день. Они также смогли показать отличную переносимость. Только у 15 пациентов было выявлено легкое, клинически незначимое повышение функциональных проб печени, которое не обязательно было вызвано исследуемым препаратом. В продолжающемся исследовании SUPREMES, NCT ID: 00799, до сих пор не было зарегистрировано ни одного SUSAR у 60 пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом, которые принимали ЭГКГ в дозе до 1200 мг/день в течение 48 месяцев.

В исследовании Chen et al. был продемонстрирован значительный защитный эффект перорально применяемого EGCG у мышей с токсической печеночной недостаточностью, вызванной тетрахлоруглеводородами. В остальном известны единичные случаи гепатотоксичности при применении различных форм полифенолов зеленого чая. В период между 1999 и 2008 годами было опубликовано 34 таких сообщения о случаях, 29 из которых показали положительное решение об отказе от заражения, а 7 показали положительное решение о повторном испытании. Клинические и патологические симптомы включали умеренное повышение функциональных тестов печени, холестаз, холангит, гепатоцеллюлярное воспаление и гепатоцеллюлярный некроз. Симптомы, как правило, были полностью обратимы после прекращения приема препарата. Один больной умер от печеночной недостаточности. Признаки гепатотоксичности регистрировались в период с 9-го дня до 5-го месяца после начала терапии дозами 187,5-468,75 мг ЭГКГ/сут.

Следует упомянуть отзыв экстракта зеленого чая в Испании и Франции (Exolise®) пару лет назад. После применения этого препарата было зарегистрировано несколько случаев тяжелой гепатотоксичности. Такие симптомы, как желтуха, резкое повышение уровня трансаминаз, возникали не позднее 12 недель после начала лечения экстрактом в капсулах и были полностью обратимы через несколько недель после прекращения приема препарата. Точные основные механизмы полностью не разработаны. Возможно, это связано с SAE, характерным для Exolise® и связанным с производственным процессом (методы водно-спиртовой экстракции). По этой причине соответствующими органами было остановлено только распространение Exolise®, но не распространение других экстрактов зеленого чая (см. также следующие публикации ВОЗ): www.who.int/entity/medicines/publications/ рестриктфарм2005.pdf До сих пор не выяснено, какие части полифенолов и их метаболитов ответственны за гепатотоксические эффекты. Несмотря на то, что в большинстве случаев применялись смеси зеленого чая и полифенолов, подозревается, что EGCG как основной компонент экстрактов зеленого чая проявляет гепатотоксический потенциал. В пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что были сообщения о повышении уровня трансаминаз при лечении EGCG у человека и о взаимодействии с другими веществами. Известно, что EGCG связывается с α- и β-рецепторами эстрогена и усиливает 17 реакций, индуцированных β-эстрадиолом у мышей. EGCG является известным ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), который катализирует расщепление экзогенных и эндогенных веществ.

Предполагается, что для биотрансформации катехинов зеленого чая СОМТ играет важную роль. Полиморфизм COMT с низкой активностью COMT может привести к повышению уровня токсичных метаболитов EGCG в плазме.

Цитотоксичность EGCG в отношении гепатоцитов, по-видимому, низкая in vitro, и только дозы, многократно превышающие дозы, используемые в клинических исследованиях, приводят к некрозу печени в моделях на животных. Кроме того, необходимо учитывать крайне низкую биодоступность у человека.

На основании всех последних исследований с использованием экстракта зеленого чая и ЭГКГ нет сообщений о стойком и тяжелом влиянии на физиологические системы (кровообращение, дыхательную систему, центральную нервную систему и мочевыводящие пути). Тем не менее, имеются единичные сообщения о гепатотоксических эффектах в контексте приема экстрактов зеленого чая/EGCG.

В заключение все данные говорят в пользу хорошей переносимости вещества. Дополнительные сведения см. в брошюре исследователя (Полифенон Е).

5.3.2 Оценка соотношения риска и пользы Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасном фармакологическом профиле, за исключением отдельных случаев гепатотоксичности, которые можно контролировать с помощью стандартных параметров печени в сыворотке крови. Доклинические данные свидетельствуют о молекулярном механизме действия ЭГКГ, который, по-видимому, воздействует на основные патологические механизмы, активные при МСА. При отсутствии каких-либо эффективных симптоматических, защитных или лечебных вмешательств при этом разрушительном расстройстве оценка риска и пользы оправдывает проведение предлагаемого клинического исследования.