Progresjonsrate for MSA under EGCG-supplement som anti-aggregering-tilnærming (PROMESA)

5 Introduksjon Multippel systematrofi (MSA) er en sakte progredierende nevrodegenerativ sykdom som er karakterisert ved i) en hypokinetisk bevegelsesforstyrrelse som definerer MSA av parkinson-typen (MSA-P) eller av ii) cerebellare symptomer som definerer MSA av cerebellar-typen ( MSA-C). I begge typer kan bevegelsesforstyrrelsen være ledsaget av vegetative symptomer som ortostatisk hypotensjon. I motsetning til Parkinsons sykdom (PD), er effekten av dopaminerge medisiner på parkinsonsymptomene svært begrenset. Til tross for flere forsøk, har ingen sykdomsmodifiserende terapi blitt identifisert så langt. Flere bevislinjer, inkludert epidemiologiske, in vitro- og in vivo-data, antyder at Epigallocatechin gallate (EGCG) kan være i stand til å forsinke sykdomsprogresjon av MSA ved å modifisere flere aspekter i patogenesen av MSA som proteinaggregering, oksidativt stress og jernakkumulering . Derfor er denne studien designet for å undersøke påvirkningen av EGCG på sykdomsprogresjon hos pasienter med MSA. For å vurdere effekten på sykdomsprogresjon, vil klinisk evaluering og MR-avbildning bli brukt i en bisenter, prospektiv, placebokontrollert, dobbeltblind randomisert fase III-studie. Det primære utfallsmålet vil være endringen i motoriske symptomer fra V1 til V7 målt av UMSARS-ME som sammenligner placebo- vs. verum-behandlede pasienter. Det sekundære effektendepunktet vil være endringen fra V1 til V7 i den totale UMSARS-skåren, i CGI-skåren og i MR-parametere (global og regional atrofi/jernavsetning) som sammenligner placebo- vs. verum-behandlede pasienter.

5.1 Bakgrunn Sykdommen: MSA er en synukleinopati som av ulike årsaker egner seg som modellsykdom for å undersøke sykdomsmodifiserende effekter ved α-synuklein (aSyn)-avhengig nevrodegenerasjon. Sykdomsprogresjonen er raskere sammenlignet med PD og tillater derfor observasjon av klinisk relevante effekter i kortere observasjonsperioder. Siden ingen potent symptomatisk behandling av MSA er tilgjengelig for øyeblikket, er påvirkningen av symptomatisk aktive substanser på kliniske data begrenset, og placebo kan brukes som komparator. Dette løser det potensielle etiske problemet med å måtte frata pasienter slik symptomatisk behandling i løpet av studien og understreker det høye medisinske behovet for en symptomatisk behandling. Et annet viktig argument for nevrobeskyttelsesstudier i MSA er at det i tre uavhengige studier EMSA, NNIPPS, MEMSA ble observert en svært lik sykdomsprogresjon over en definert tidsperiode, noe som muliggjør en presis kraftanalyse med prøvestørrelser og oppfølgingsperioder som er egnet. for en etterforsker initiert rettssak (IIT).

Det terapeutiske målet: En økende mengde data tyder på at toksiske oligomerer fra feilfoldede, sykdomsspesifikke proteiner spiller en potensielt viktig rolle i nevronal celledød ved nevrodegenerative sykdommer. Spesielt i MSA ser det ut til at oligomere aSyn-aggregatarter er avgjørende involvert i de patogenetiske mekanismene.

Den farmakologiske forbindelsen: Epidemiologiske data tyder på at ingredienser i te kan være nevrobeskyttende for synukleinopatier hos mennesker. Regelmessig inntak av te reduserer risikoen for å få PD med omtrent 50 %. Også for MSA ble det observert en klar trend i betydningen positiv effekt av teforbruk på risikoen for sykdomsutvikling (OR = 0,5, 95 % KI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, en polyfenol som for eksempel finnes i grønn te, hemmer dannelsen av giftige aSyn-oligomerer in vitro og transformerer aSyn-oligomerer ved direkte interaksjon i alternative, ikke-toksiske oligomerarter. Videre viser EGCG en nevrobeskyttende effekt i 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) musemodell av PD. I tillegg er EGCG en antioksidant og en jernkelator og har derfor flere potensielle gunstige effekter på synukleinopatier.

De farmakokinetiske egenskapene til EGCG ble testet i mennesker i serum og hos gnagere i serum og organer, inkludert hjernen i detalj. Det ble funnet at gjentatt oral påføring av doser av EGCG resulterer i en signifikant økning i serumnivåer hos friske voksne sammenlignet med en enkelt dose. Den foreslåtte daglige dosen på 1200 mg EGCG er sammenlignbar med omtrent 15 til 30 kopper grønn te (avhengig av tilberedningsmåten) (Prof. F. Paul, Berlin, pers. komm.). Dyreforsøk på gnagere har vist at etter en enkelt i.v. dose EGCG, stoffet finnes i hjernen i betydelige mengder.

5.2 Forsøksbegrunnelse MSA er en raskt progredierende lidelse med en gjennomsnittlig overlevelsestid på ca. 7 år etter den første kliniske manifestasjonen. Ingen potent symptomatisk behandling er tilgjengelig for øyeblikket. En sykdomsmodifiserende terapi finnes heller ikke. Den økende forståelsen de siste årene av de underliggende patologiske mekanismene ved sykdommen tillater utvikling av nye behandlingstilbud som har en modifiserende effekt på sykdomsprogresjonen. Derfor er behandlinger påkrevd som påvirker den sentrale underliggende patologiske mekanismen, som ser ut til å være den intracellulære aggregeringen av toksiske oligomerer av aSyn.

EGCG, en polyfenol som finnes i grønn te, har vist seg å hemme dannelsen av giftige aSyn-oligomerer in vitro og har vist seg å transformere aSyn-oligomerer i ikke-toksiske oligomerarter. Det er også bevis for en nevrobeskyttende effekt i MPTP-musemodeller av PD og er en antioksidant og jernkelator. Det er i dag 63 kliniske studier der EGCG ble brukt for ulike indikasjoner, som multippel sklerose, ulike former for kreft og Huntingtons sykdom. Alle som har vist god tolerabilitet og sikkerhet med påførte doser av EGCG på opptil 1200 mg per dag, noe som viser sikkerheten til stoffet under kontrollerte kliniske forhold.

Disse dataene gir en solid begrunnelse for å teste i en klinisk studie dersom tilskudd av EGCG kan forstyrre kjernesykdomsmekanismen i MSA og følgelig forsinke den kliniske progresjonen av den MSA-relaterte funksjonshemmingen.

5.3 Bivirkninger og risikonyttevurdering 5.3.1 Bivirkninger I alle kliniske studier som undersøker oralt inntak av grønn te/EGCG i ulike doser og farmakologiske former, har EGCG vist god sikkerhet og toleranse i daglige doser på opptil 1200 mg over en periode på 6 måneder. Bivirkninger som er rapportert etter påføring av EGCG var vanligvis milde og forekom ikke oftere enn under placebo (oppblåsthet, hodepine, kvalme, svimmelhet, magekramper og muskelsmerter). Andre rapporterte bivirkninger (arteriell hypertensjon, hjertebank, hodepine, polyuri, skjelving, søvnforstyrrelser, kvalme/oppkast) skyldes koffeindelen i grønn te og skyldes ikke EGCG, da alle studier som bruker ren EGCG ikke har rapportert slik side. effekter.

Ingen relevante eller vedvarende endringer i de omfattende kliniske serumtestene er så langt funnet; Det er heller ikke rapportert noen påvirkning på vitale parametere etter bruk av EGCG. Kun minimale og forbigående endringer i blodtrykket, ekkokardiografi, leverfunksjonstester og serumlipider er rapportert. I en studie av Chow et al. Friske forsøkspersoner fikk 800 mg EGCG eller Polyphenon E (en blanding av flere grønn teekstrakter med 50-75 % andel av EGCG) én gang daglig eller 400 mg to ganger daglig versus placebo over en periode på 4 uker. Bare milde bivirkninger forekom hos flere personer (flatulens, magesmerter, kvalme, hodepine, svimmelhet og muskelsmerter) som ikke forekom oftere enn under placebo.

SuniMS-studien, NCT ID: 00525668, registrerte ingen SUSAR hos 120 pasienter med remitterende-residiverende MS, som ble administrert 800 mg Sunphenon/EGCG per dag. De var også i stand til å vise en utmerket toleranse. Bare 15 pasienter viste milde, klinisk ubetydelige økninger av leverfunksjonstester, som ikke nødvendigvis er forårsaket av studiemedisinen. Den pågående SUPREMES-studien, NCT ID: 00799, har så langt ikke registrert noen SUSAR hos 60 pasienter med progressiv MS som har vært på opptil 1200 mg EGCG/dag i opptil 48 måneder.

I en studie av Chen et al kunne en signifikant beskyttende effekt av oralt påført EGCG påvises hos mus med giftig leversvikt forårsaket av tetraklorhydrokarboner. Ellers er enkelttilfeller av levertoksisitet etter påføring av forskjellige former for grønn te-polyfenoler kjent. I perioden mellom 1999 og 2008 er det publisert 34 slike saksrapporter, hvorav 29 har vist en positiv de-challenge og 7 har vist en positiv re-challenge. De kliniske og patologiske symptomene inkluderte milde økninger i leverfunksjonstester, kolestase, kolangitt, hepatocellulær betennelse og hepatocellulær nekrose. Symptomene var vanligvis fullstendig reversible etter at medisinen ble avsluttet. En pasient døde av leversvikt. Tegn på levertoksisitet ble registrert mellom dag 9 og opp til 5 måneder etter påbegynt behandling med doser på 187,5 -468,75 mg EGCG/dag).

Tilbaketrekkingen av et ekstrakt av grønn te i Spania og Frankrike (Exolise®) for et par år siden må nevnes. Etter påføring av denne medisinen ble det rapportert noen tilfeller av alvorlig levertoksisitet. Symptomer som ikterus, massiv forhøyelse av transaminaser oppstod ikke senere enn 12 uker etter påbegynt behandling med ekstraktet i kapsler og var fullstendig reversible få uker etter avsluttet medisinering. De eksakte underliggende mekanismene er ikke fullstendig utarbeidet. Muligens skyldes disse en SAE som er spesifikk for Exolise®, og er forbundet med produksjonsprosessen (hydroalkoholiske ekstraksjonsteknikker). Av denne grunn er det kun distribusjonen av Exolise® som er stoppet av de respektive myndighetene, men ikke distribusjonen av andre grønn teekstrakter (se også følgende publikasjoner fra WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ restrictedpharm2005.pdf Det er ennå ikke funnet ut hvilke deler av polyfenolene og deres metabolitter som er ansvarlige for de hepatotoksiske effektene. Selv om det i de fleste tilfeller er administrert blandinger av grønn te og polyfenoler, er det mistanke om at EGCG som hovedkomponent i grønn teekstraktene viser hepatotoksisk potensial. Til fordel for denne hypotesen er det faktum at det har vært rapporter om forhøyede transaminaser under behandling med EGCG hos mennesker og interaksjoner med andre stoffer. EGCG er kjent for å binde seg til α- og β-østrogenreseptorer og øker 17 β-østradiol-induserte reaksjoner hos mus. EGCG er en kjent hemmer av Catechol-O-methyltransferase (COMT) som katalyserer nedbrytningen av eksogene og endogene stoffer.

Det er mistanke om at COMT spiller en viktig rolle for biotransformasjonen av katekiner av grønn te. COMT-polymorfismer med lav COMT-aktivitet kan føre til forhøyede plasmanivåer av toksiske EGCG-metabolitter.

Cytotoksisiteten til EGCG i hepatocytter ser ut til å være lav in vitro, og bare doser som er flere ganger høyere sammenlignet med dosene brukt i kliniske studier fører til levernekrose i dyremodeller. Også den ekstremt lave biotilgjengeligheten hos mennesker må tas i betraktning.

På grunnlag av alle nyere studier med grønn teekstrakt og EGCG er det ingen rapporter om vedvarende og alvorlig påvirkning på de fysiologiske systemene (blodsirkulasjon, luftveier, sentralnervesystem og urinveier). Fortsatt er det enkeltstående kasusrapporter om hepatotoksiske effekter i sammenheng med inntak av grønn teekstrakter/EGCG.

Som en konklusjon taler alle data for god toleranse for stoffet. For ytterligere detaljer se etterforskerens brosjyre (Polyphenon E).

5.3.2 Risiko-nyttevurdering De rapporterte dataene antyder en sikker farmakologisk profil bortsett fra individuelle tilfeller av levertoksisitet som kan kontrolleres med rutinemessige leverparametere i serum. De prekliniske dataene antyder en molekylær virkemåte for EGCG som ser ut til å målrette mot kjernepatologiske mekanismer som er aktive i MSA. I fravær av noen effektiv symptomatisk, beskyttende eller kurativ intervensjon i denne ødeleggende lidelsen, rettferdiggjør risiko-nytte-evalueringen gjennomføringen av den foreslåtte kliniske studien.