Tasa de progresión de MSA bajo la suplementación con EGCG como enfoque anti-agregación (PROMESA)

5 Introducción La atrofia multisistémica (MSA) es una enfermedad neurodegenerativa de progresión lenta que se caracteriza por i) un trastorno del movimiento hipocinético que define la MSA de tipo parkinsoniano (MSA-P) o por ii) síntomas cerebelosos que definen la MSA de tipo cerebeloso ( MSA-C). En ambos tipos, el trastorno del movimiento puede acompañarse de síntomas vegetativos como la hipotensión ortostática. A diferencia de la enfermedad de Parkinson (EP), el efecto de la medicación dopaminérgica sobre los síntomas parkinsonianos es muy limitado. A pesar de varios esfuerzos, hasta el momento no se ha identificado ninguna terapia modificadora de la enfermedad. Varias líneas de evidencia, incluidos datos epidemiológicos, in vitro e in vivo, sugieren que el galato de epigalocatequina (EGCG) podría retrasar la progresión de la enfermedad de MSA al modificar varios aspectos en la patogénesis de MSA, como la agregación de proteínas, el estrés oxidativo y la acumulación de hierro. . Por lo tanto, este estudio está diseñado para investigar la influencia de EGCG en la progresión de la enfermedad en pacientes con AMS. Para evaluar el efecto sobre la progresión de la enfermedad, se aplicará la evaluación clínica y la resonancia magnética en un ensayo de fase III bicéntrico, prospectivo, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado. La medida de resultado primaria será el cambio en los síntomas motores de V1 a V7 medido por el UMSARS-ME comparando pacientes tratados con placebo versus verum. El criterio de valoración secundario de eficacia será el cambio de V1 a V7 en la puntuación total de UMSARS, en la puntuación CGI y en los parámetros de resonancia magnética (atrofia global y regional/deposición de hierro) comparando pacientes tratados con placebo frente a verum.

5.1 Antecedentes La enfermedad: MSA es una sinucleinopatía que es adecuada por varias razones como enfermedad modelo para investigar los efectos modificadores de la enfermedad en la neurodegeneración dependiente de α-sinucleína (aSyn). La progresión de la enfermedad es más rápida en comparación con la EP y, por lo tanto, permite la observación de efectos clínicamente relevantes en períodos de observación más cortos. Dado que actualmente no se dispone de un tratamiento sintomático potente de la AMS, la influencia de los principios activos sintomáticos en los datos clínicos es limitada y se puede utilizar el placebo como comparador. Esto resuelve el problema ético potencial de tener que privar a los pacientes de dicho tratamiento sintomático durante el estudio y subraya la gran necesidad médica de un tratamiento sintomático. Otro argumento importante para los estudios de neuroprotección en AMS es que en tres estudios independientes EMSA, NNIPPS, MEMSA se observó una progresión de la enfermedad muy similar durante un período de tiempo definido, lo que permite un análisis de poder preciso con tamaños de muestra y períodos de seguimiento adecuados. para un ensayo iniciado por el investigador (IIT).

El objetivo terapéutico: una cantidad cada vez mayor de datos sugiere que los oligómeros tóxicos de proteínas específicas de la enfermedad mal plegadas desempeñan un papel potencialmente importante en la muerte de las células neuronales en las enfermedades neurodegenerativas. Específicamente en MSA, las especies de agregados oligoméricos aSyn parecen estar crucialmente involucradas en los mecanismos patogénicos.

El compuesto farmacológico: Los datos epidemiológicos sugieren que los ingredientes del té pueden ser neuroprotectores para las sinucleinopatías en el hombre. El consumo regular de té reduce el riesgo de contraer EP en aproximadamente un 50 %. También para MSA, se observó una clara tendencia en el sentido de un efecto positivo del consumo de té sobre el riesgo de desarrollo de la enfermedad (OR = 0,5, IC del 95%: 0,22-1,5, p = 0,09). El EGCG, un polifenol que se encuentra, por ejemplo, en el té verde, inhibe la formación de oligómeros aSyn tóxicos in vitro y transforma los oligómeros aSyn mediante interacción directa en especies de oligómeros no tóxicos alternativos. Además, EGCG muestra un efecto neuroprotector en el modelo de ratón de PD con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Además, EGCG es un antioxidante y un quelante de hierro y, por lo tanto, tiene más efectos beneficiosos potenciales sobre las sinucleinopatías.

Las propiedades farmacocinéticas de EGCG se probaron en humanos en suero y en roedores en suero y órganos, incluido el cerebro en detalle. Se encontró que la aplicación oral repetida de dosis de EGCG da como resultado un aumento significativo en los niveles séricos en adultos sanos en comparación con una dosis única. La dosis diaria propuesta de 1200 mg de EGCG es comparable a unas 15 a 30 tazas de té verde (dependiendo del modo de preparación) (Prof. F. Paul, Berlín, com. pers. com.). Los experimentos con animales en roedores han demostrado que después de una sola inyección i.v. dosis de EGCG, la sustancia se encuentra en el cerebro en cantidades significativas.

5.2 Justificación del ensayo La MSA es un trastorno rápidamente progresivo con un tiempo de supervivencia promedio de aproximadamente 7 años después de la primera manifestación clínica. Actualmente no se dispone de un tratamiento sintomático potente. Tampoco existe una terapia modificadora de la enfermedad. La creciente comprensión en los últimos años de los mecanismos patológicos subyacentes de la enfermedad permite el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento que tienen un efecto modificador en la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, se requieren con urgencia tratamientos que afecten el mecanismo patológico subyacente central, que parece ser la agregación intracelular de oligómeros tóxicos de aSyn.

Se ha demostrado que el EGCG, un polifenol que se encuentra en el té verde, inhibe la formación de oligómeros aSyn tóxicos in vitro y ha demostrado que transforma los oligómeros aSyn en especies de oligómeros no tóxicos. También hay evidencia de un efecto neuroprotector en modelos de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson y es un antioxidante y quelante de hierro. Actualmente hay 63 estudios clínicos en los que se aplicó EGCG para diversas indicaciones, como la esclerosis múltiple, diversas formas de cáncer y la enfermedad de Huntington. Todos los cuales han mostrado buena tolerabilidad y seguridad con las dosis aplicadas de EGCG de hasta 1200 mg por día, demostrando la seguridad del fármaco en condiciones clínicas controladas.

Estos datos proporcionan una base sólida para evaluar en un ensayo clínico si la suplementación con EGCG puede interferir con el mecanismo central de la enfermedad en la AMS y, en consecuencia, retrasar la progresión clínica de la discapacidad relacionada con la AMS.

5.3 Evaluación de efectos secundarios y riesgo-beneficio 5.3.1 Efectos secundarios En todos los ensayos clínicos que investigan la ingesta oral de té verde/EGCG en varias dosis y formas farmacológicas, EGCG ha demostrado una buena seguridad y tolerabilidad en dosis diarias de hasta 1200 mg durante un periodo de 6 meses. Los efectos secundarios que se informaron después de la aplicación de EGCG generalmente fueron leves y no ocurrieron con más frecuencia que con el placebo (flatulencia, dolor de cabeza, náuseas, vértigo, calambres abdominales y dolor muscular). Otros efectos secundarios informados (hipertensión arterial, palpitaciones, dolor de cabeza, poliuria, temblores, trastornos del sueño, náuseas/vómitos) se deben a la parte de cafeína en el té verde y no se deben a EGCG, ya que todos los estudios que usaron EGCG puro no informaron tales efectos secundarios. efectos

Hasta el momento no se han encontrado cambios relevantes o persistentes en las extensas pruebas clínicas de suero; tampoco se ha informado influencia en los parámetros vitales después de usar EGCG. Solo se han informado cambios mínimos y transitorios de la presión arterial, ecocardiografía, pruebas de función hepática y lípidos séricos. En un estudio de Chow et al. sujetos sanos recibieron 800 mg de EGCG o Polyphenon E (una mezcla de varios extractos de té verde con una proporción del 50-75 % de EGCG) una vez al día o 400 mg dos veces al día versus placebo durante un período de 4 semanas. Solo se produjeron efectos secundarios leves en varios sujetos (flatulencia, dolor abdominal, náuseas, dolor de cabeza, mareos y dolor muscular) que no ocurrieron con más frecuencia que con el placebo.

El estudio SuniMS, NCT ID: 00525668, no registró SUSAR en 120 pacientes con EM remitente-recurrente, a quienes se les administró 800 mg de Sunphenon/EGCG por día. También fueron capaces de mostrar una excelente tolerabilidad. Solo 15 pacientes mostraron elevaciones leves y clínicamente insignificantes de las pruebas de función hepática, que no necesariamente son causadas por el medicamento del estudio. El estudio SUPREMES en curso, NCT ID: 00799, hasta ahora no ha registrado ninguna SUSAR en 60 pacientes con EM progresiva que han recibido hasta 1200 mg de EGCG/día durante hasta 48 meses.

En un estudio realizado por Chen et al, se pudo demostrar un efecto protector significativo del EGCG aplicado por vía oral en ratones con insuficiencia hepática tóxica causada por tetraclorohidrocarburos. Por lo demás, se conocen casos únicos de hepatotoxicidad tras la aplicación de diversas formas de polifenoles del té verde. En el período comprendido entre 1999 y 2008, se publicaron 34 informes de casos de este tipo, 29 de los cuales mostraron una eliminación positiva de la provocación y 7 una nueva provocación positiva. Los síntomas clínicos y patológicos incluyeron elevaciones leves de las pruebas de función hepática, colestasis, colangitis, inflamación hepatocelular y necrosis hepatocelular. Los síntomas generalmente eran completamente reversibles después de suspender el medicamento. Un paciente falleció por insuficiencia hepática. Se registraron signos de toxicidad hepática entre el día 9 y hasta los 5 meses después de iniciar una terapia con dosis de 187,5 -468,75mg EGCG/día).

Hay que mencionar la retirada de un extracto de té verde en España y Francia (Exolise®) hace un par de años. Después de la aplicación de este medicamento se reportaron algunos casos de hepatotoxicidad severa. Síntomas como ictericia, elevación masiva de transaminasas ocurrieron a más tardar 12 semanas después de iniciado el tratamiento con el extracto en cápsulas y fueron completamente reversibles pocas semanas después de suspender el medicamento. Los mecanismos subyacentes exactos no se han resuelto completamente. Posiblemente se deban a un SAE específico de Exolise®, relacionado con el proceso de fabricación (técnicas de extracción hidroalcohólica). Por esta razón, las autoridades respectivas solo han detenido la distribución de Exolise®, pero no la distribución de otros extractos de té verde (consulte también las siguientes publicaciones de la OMS): www.who.int/entity/medicines/publications/ farmacia restringida2005.pdf Aún no se ha descubierto qué partes de los polifenoles y sus metabolitos son responsables de los efectos hepatotóxicos. Aunque en la mayoría de los casos se han administrado mezclas de té verde y polifenoles, se sospecha que el EGCG como componente principal de los extractos de té verde muestra potencial hepatotóxico. A favor de esta hipótesis está el hecho de que ha habido informes de transaminasas elevadas bajo tratamiento con EGCG en humanos e interacciones con otras sustancias. Se sabe que EGCG se une a los receptores de estrógeno α y β y aumenta las reacciones inducidas por 17 β-estradiol en ratones. EGCG es un conocido inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que cataliza la degradación de sustancias exógenas y endógenas.

Se sospecha que para la biotransformación de las catequinas del té verde, la COMT juega un papel importante. Los polimorfismos de COMT con baja actividad de COMT podrían dar lugar a niveles plasmáticos elevados de metabolitos tóxicos de EGCG.

La citotoxicidad de EGCG en los hepatocitos parece ser baja in vitro y solo las dosis que son múltiplos más altas en comparación con las dosis utilizadas en los estudios clínicos conducen a la necrosis hepática en modelos animales. Además, debe tenerse en cuenta la biodisponibilidad extremadamente baja en el hombre.

Sobre la base de todos los estudios recientes que utilizan extracto de té verde y EGCG, no hay informes de influencia persistente y grave en los sistemas fisiológicos (circulación sanguínea, sistema respiratorio, sistema nervioso central y tracto urinario). Todavía hay informes de casos singulares de efectos hepatotóxicos en el contexto de la ingesta de extractos de té verde/EGCG.

Como conclusión, todos los datos están a favor de una buena tolerabilidad de la sustancia. Para obtener más detalles, consulte el folleto del investigador (Polyphenon E).

5.3.2 Evaluación de riesgos y beneficios Los datos informados sugieren un perfil farmacológico seguro aparte de los casos individuales de hepatotoxicidad que pueden controlarse mediante parámetros hepáticos séricos de rutina. Los datos preclínicos sugieren un modo de acción molecular para EGCG que parece apuntar a mecanismos patológicos centrales activos en MSA. En ausencia de una intervención sintomática, protectora o curativa efectiva en este trastorno devastador, la evaluación de riesgo-beneficio justifica la realización del ensayo clínico propuesto.