作为抗聚集方法补充 EGCG 的 MSA 进展率 (PROMESA)

5 前言 多系统萎缩 (MSA) 是一种进展缓慢的神经退行性疾病，其特征是 i) 定义为帕金森型 MSA (MSA-P) 的运动功能减退性运动障碍或 ii) 定义为小脑型 MSA 的小脑症状（ MSA-C）。 在这两种类型中，运动障碍都可能伴有植物性症状，例如直立性低血压。 与帕金森病 (PD) 相比，多巴胺能药物对帕金森病症状的影响非常有限。 尽管做出了一些努力，但到目前为止还没有发现疾病改善疗法。 包括流行病学、体外和体内数据在内的几条证据表明，表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 可能能够通过改变 MSA 发病机制的几个方面（如蛋白质聚集、氧化应激和铁积累）来延缓 MSA 的疾病进展. 因此，本研究旨在探讨 EGCG 对 MSA 患者疾病进展的影响。 为了评估对疾病进展的影响，临床评估和 MR 成像将应用于双中心、前瞻性、安慰剂对照、双盲随机 III 期试验。 主要结果测量将是运动症状从 V1 到 V7 的变化，通过 UMSARS-ME 比较安慰剂和 verum 治疗的患者。 次要疗效终点将是 UMSARS 总评分、CGI 评分和 MRI 参数（全球和区域萎缩/铁沉积）比较安慰剂与 verum 治疗的患者从 V1 到 V7 的变化。

5.1 背景疾病：MSA 是一种突触核蛋白病，由于各种原因适合作为模型疾病来研究α-突触核蛋白 (aSyn) 依赖性神经变性中的疾病缓解作用。 与 PD 相比，疾病进展更快，因此可以在更短的观察期内观察临床相关效应。 由于目前尚无强效的MSA对症治疗药物，对症活性物质对临床数据的影响有限，可采用安慰剂作为对照。 这解决了在研究期间必须剥夺患者接受此类对症治疗的潜在伦理问题，并强调了对症治疗的高度医疗需求。 MSA 中神经保护研究的另一个重要论据是，在三项独立研究 EMSA、NNIPPS 和 MEMSA 中，在规定的时间段内观察到非常相似的疾病进展，这使得能够使用合适的样本量和随访期进行精确的功效分析用于研究者发起的试验 (IIT)。

治疗目标：越来越多的数据表明，来自错误折叠的疾病特异性蛋白质的有毒寡聚体在神经退行性疾病的神经元细胞死亡中起着潜在的重要作用。 特别是在 MSA 中，寡聚 aSyn 聚集体物种似乎在发病机制中起着至关重要的作用。

药理化合物：流行病学数据表明，茶中的成分可能对人类突触核蛋白病具有神经保护作用。 经常喝茶可将患 PD 的风险降低约 50%。 同样对于 MSA，观察到饮茶对疾病发展风险有积极影响的明显趋势（OR = 0.5，95% CI：0.22-1.5， p = 0.09）。 EGCG 是一种多酚，例如在绿茶中发现，它在体外抑制有毒 aSyn 寡聚体的形成，并通过与替代的无毒寡聚体物种的直接相互作用来转化 aSyn 寡聚体。 此外，EGCG 在 PD 的 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) 小鼠模型中显示出神经保护作用。 此外，EGCG 是一种抗氧化剂和铁螯合剂，因此对突触核蛋白病具有更多潜在的有益作用。

EGCG 的药代动力学特性在人体血清和啮齿动物血清和器官（包括大脑）中进行了详细测试。 结果发现，与单剂量相比，重复口服一定剂量的 EGCG 会导致健康成人的血清水平显着升高。 建议的每日 1200 毫克 EGCG 剂量相当于约 15 至 30 杯绿茶（取决于制备方式）（Prof. F. Paul，柏林，pers。 通信）。 啮齿动物的动物实验表明，在单次静脉注射后。 EGCG 的剂量，该物质在大脑中大量存在。

5.2 试验基本原理 MSA 是一种快速进展性疾病，在首次临床表现后平均存活时间约为 7 年。 目前没有有效的对症治疗。 也不存在疾病缓解疗法。 近年来对该疾病的潜在病理机制的了解不断加深，使得能够开发出对疾病进展具有调节作用的新治疗方案。 因此，迫切需要影响核心潜在病理机制的治疗，这似乎是 aSyn 的毒性寡聚体的细胞内聚集。

EGCG 是一种在绿茶中发现的多酚，已显示可在体外抑制有毒 aSyn 低聚物的形成，并已显示可将 aSyn 低聚物转化为无毒低聚物。 也有证据表明在 PD 的 MPTP 小鼠模型中具有神经保护作用，并且是一种抗氧化剂和铁螯合剂。 目前有 63 项临床研究将 EGCG 应用于各种适应症，例如多发性硬化症、各种癌症和亨廷顿舞蹈病。 所有这些都显示出良好的耐受性和安全性，EGCG 的应用剂量高达每天 1200 毫克，证明了该药物在受控临床条件下的安全性。

如果补充 EGCG 可以干扰 MSA 的核心疾病机制并因此延缓 MSA 相关残疾的临床进展，这些数据为在临床试验中进行测试提供了坚实的依据。

5.3 副作用和风险效益评估 5.3.1 副作用 在所有研究口服摄入各种剂量和药理形式的绿茶/EGCG 的临床试验中，EGCG 在每天高达 1200 mg 的剂量下显示出良好的安全性和耐受性。 6个月的期限。 应用 EGCG 后报告的副作用通常是轻微的，并不比安慰剂更频繁地发生（胀气、头痛、恶心、眩晕、腹部绞痛和肌肉疼痛）。 其他报告的副作用（动脉高血压、心悸、头痛、多尿、震颤、睡眠障碍、恶心/呕吐）是由于绿茶中的咖啡因部分引起的，而不是由于 EGCG，因为所有使用纯 EGCG 的研究都没有报告此类副作用效果。

迄今为止，广泛的临床血清试验未发现相关或持续的变化；使用 EGCG 后也没有报告对生命参数有影响。 仅报告了血压、超声心动图、肝功能检查和血脂的微小和短暂变化。 在 Chow 等人的一项研究中。与安慰剂相比，健康受试者每天一次服用 800 毫克 EGCG 或 Polyphenon E（几种绿茶提取物与 50-75% 份额的 EGCG 的混合物）或 400 毫克每天两次，对比安慰剂。 几名受试者仅出现轻微的副作用（肠胃胀气、腹痛、恶心、头痛、头晕和肌肉疼痛），这些副作用的发生频率并不高于安慰剂组。

SuniMS 研究，NCT ID：00525668，在 120 名缓解-复发 MS 患者中没有记录到 SUSAR，这些患者每天服用 800 mg Sunphenon/EGCG。 他们还能够表现出出色的耐受性。 只有 15 名患者表现出轻微的、临床上不显着的肝功能测试升高，这不一定是由研究药物引起的。 正在进行的 SUPREMES 研究（NCT ID：00799）迄今尚未在 60 名进行性 MS 患者中记录到任何 SUSAR，这些患者每天服用高达 1200 mg EGCG 长达 48 个月。

在 Chen 等人的一项研究中，口服 EGCG 对四氯烃引起的中毒性肝衰竭小鼠具有显着的保护作用。否则，已知在应用各种形式的绿茶多酚后发生肝毒性的单例。 在 1999 年至 2008 年期间，已发表 34 篇此类病例报告，其中 29 篇显示出积极的去挑战，7 篇显示出积极的重新挑战。 临床和病理症状包括肝功能试验轻度升高、胆汁淤积、胆管炎、肝细胞炎症和肝细胞坏死。 停药后症状通常完全可逆。 一名患者死于肝功能衰竭。 在开始剂量为 187.5 -468.75mg EGCG/天的治疗后第 9 天至 5 个月之间记录了肝毒性迹象。

几年前在西班牙和法国撤回了一种绿茶提取物 (Exolise®)，这值得一提。 应用这种药物后，报告了一些严重的肝毒性病例。 黄疸、转氨酶大量升高等症状在开始使用胶囊提取物治疗后 12 周内发生，并且在停药几周后完全可逆。 确切的潜在机制尚未完全解决。 这些可能是由于 Exolise® 特有的 SAE，并且与制造过程（水醇提取技术）有关。 因此，有关当局仅停止了 Exolise® 的销售，但并未停止销售其他绿茶提取物（另请参阅 WHO 的以下出版物）：www.who.int/entity/medicines/publications/ restrictedpharm2005.pdf 尚未发现多酚及其代谢物的哪些部分导致肝毒性作用。 尽管在大多数情况下服用了绿茶和多酚的混合物，但人们怀疑，作为绿茶提取物主要成分的 EGCG 显示出潜在的肝毒性。 支持这一假设的事实是，有报道称在人体接受 EGCG 治疗后转氨酶升高以及与其他物质的相互作用。 已知 EGCG 可与 α- 和 β- 雌激素受体结合，并增加 17 β-雌二醇诱导的小鼠反应。 EGCG 是一种已知的儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT) 抑制剂，可催化外源性和内源性物质的降解。

据推测，对于绿茶儿茶素的生物转化，COMT 起着重要作用。 具有低 COMT 活性的 COMT 多态性可能导致有毒 EGCG 代谢物的血浆水平升高。

EGCG 在肝细胞中的细胞毒性在体外似乎很低，只有与临床研究中使用的剂量相比高出数倍的剂量才会导致动物模型中的肝坏死。 此外，必须考虑人体极低的生物利用度。

根据最近使用绿茶提取物和 EGCG 进行的所有研究，没有关于对生理系统（血液循环、呼吸系统、中枢神经系统和泌尿道）产生持久和严重影响的报告。 在摄入绿茶提取物/EGCG 的情况下，仍有个别病例报告出现肝毒性作用。

作为结论，所有数据都支持该物质具有良好的耐受性。 有关详细信息，请参阅研究者的手册 (Polyphenon E)。

5.3.2 风险效益评估 报告的数据表明，除了可通过常规血清肝脏参数控制的个别肝毒性病例外，该药物具有安全的药理学特征。 临床前数据表明 EGCG 的分子作用模式似乎针对 MSA 中活跃的核心病理机制。 在这种破坏性疾病中没有任何有效的对症、保护或治疗干预措施的情况下，风险效益评估证明进行拟议的临床试验是合理的。