Progressionsrate von MSA unter EGCG-Supplementierung als Anti-Aggregations-Ansatz (PROMESA)

5 Einleitung Multiple System Atrophie (MSA) ist eine langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch i) eine hypokinetische Bewegungsstörung, die MSA vom Parkinson-Typ (MSA-P) definiert, oder durch ii) Kleinhirnsymptome, die MSA vom Kleinhirntyp definieren ( MSA-C). Bei beiden Typen kann die Bewegungsstörung von vegetativen Symptomen wie orthostatischer Hypotonie begleitet sein. Im Gegensatz zur Parkinson-Krankheit (PD) ist die Wirkung dopaminerger Medikamente auf die Parkinson-Symptome sehr begrenzt. Trotz mehrerer Bemühungen wurde bisher keine krankheitsmodifizierende Therapie identifiziert. Mehrere Beweislinien, einschließlich epidemiologischer, In-vitro- und In-vivo-Daten, deuten darauf hin, dass Epigallocatechingallat (EGCG) in der Lage sein könnte, das Fortschreiten der MSA-Krankheit zu verzögern, indem mehrere Aspekte in der Pathogenese von MSA modifiziert werden, wie z. B. Proteinaggregation, oxidativer Stress und Eisenakkumulation . Daher soll diese Studie den Einfluss von EGCG auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit MSA untersuchen. Um die Wirkung auf den Krankheitsverlauf zu beurteilen, werden klinische Bewertung und MR-Bildgebung in einer bizentrischen, prospektiven, placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie angewendet. Das primäre Zielkriterium wird die Veränderung der motorischen Symptome von V1 zu V7 sein, gemessen durch den UMSARS-ME-Vergleich von Placebo- vs. Verum-behandelten Patienten. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wird die Veränderung von V1 zu V7 im UMSARS-Gesamtscore, im CGI-Score und in den MRT-Parametern (globale und regionale Atrophie/Eisenablagerung) im Vergleich von Placebo- vs. Verum-behandelten Patienten sein.

5.1 Hintergrund Die Erkrankung: MSA ist eine Synucleinopathie, die sich aus verschiedenen Gründen als Modellerkrankung eignet, um krankheitsmodifizierende Effekte bei α-Synuclein (aSyn)-abhängiger Neurodegeneration zu untersuchen. Der Krankheitsverlauf ist im Vergleich zu PD schneller und ermöglicht daher die Beobachtung klinisch relevanter Effekte in kürzeren Beobachtungszeiträumen. Da derzeit keine wirksame symptomatische Behandlung von MSA verfügbar ist, ist der Einfluss symptomatischer Wirkstoffe auf die klinischen Daten begrenzt und Placebo kann als Vergleich verwendet werden. Dies löst das potenzielle ethische Problem, den Patienten während der Studie eine solche symptomatische Behandlung vorenthalten zu müssen, und unterstreicht den hohen medizinischen Bedarf an einer symptomatischen Behandlung. Ein weiteres wichtiges Argument für Neuroprotektionsstudien bei MSA ist, dass in drei unabhängigen Studien EMSA, NNIPPS, MEMSA ein sehr ähnlicher Krankheitsverlauf über einen definierten Zeitraum beobachtet wurde, was eine präzise Power-Analyse mit geeigneten Fallzahlen und Nachbeobachtungszeiträumen ermöglicht für eine Prüfer-initiierte Studie (IIT).

Das therapeutische Ziel: Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass toxische Oligomere aus fehlgefalteten, krankheitsspezifischen Proteinen eine potenziell wichtige Rolle beim neuronalen Zelltod bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen. Speziell bei MSA scheinen oligomere aSyn-Aggregate entscheidend an den pathogenetischen Mechanismen beteiligt zu sein.

Die pharmakologische Verbindung: Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass Inhaltsstoffe im Tee neuroprotektiv für Synucleinopathien beim Menschen sein können. Der regelmäßige Konsum von Tee reduziert das Risiko, an Parkinson zu erkranken, um etwa 50 %. Auch für MSA war ein deutlicher Trend im Sinne eines positiven Effekts des Teekonsums auf das Risiko einer Krankheitsentwicklung zu beobachten (OR = 0,5, 95 %-KI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, ein Polyphenol, das beispielsweise in grünem Tee vorkommt, hemmt in vitro die Bildung von toxischen aSyn-Oligomeren und wandelt aSyn-Oligomere durch direkte Wechselwirkung in alternative, ungiftige Oligomerspezies um. Darüber hinaus zeigt EGCG eine neuroprotektive Wirkung im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-Mausmodell von PD. Darüber hinaus ist EGCG ein Antioxidans und ein Eisenchelator und hat daher potenziell positivere Wirkungen auf Synnukleinopathien.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von EGCG wurden beim Menschen im Serum und bei Nagetieren im Serum und in Organen, einschließlich des Gehirns, ausführlich getestet. Es wurde festgestellt, dass die wiederholte orale Verabreichung von EGCG-Dosen zu einem signifikanten Anstieg der Serumspiegel bei gesunden Erwachsenen im Vergleich zu einer Einzeldosis führt. Die vorgeschlagene Tagesdosis von 1200 mg EGCG ist vergleichbar mit etwa 15 bis 30 Tassen grünem Tee (je nach Zubereitungsart) (Prof. F. Paul, Berlin, pers. Komm.). Tierexperimente an Nagern haben gezeigt, dass nach einmaliger i.v. Dosis von EGCG wird die Substanz in erheblichen Mengen im Gehirn gefunden.

5.2 Begründung der Studie MSA ist eine schnell fortschreitende Erkrankung mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von etwa 7 Jahren nach der ersten klinischen Manifestation. Derzeit ist keine wirksame symptomatische Behandlung verfügbar. Eine krankheitsmodifizierende Therapie existiert ebenfalls nicht. Das in den letzten Jahren wachsende Verständnis der zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen der Erkrankung ermöglicht die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen, die einen modifizierenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben. Daher sind Behandlungen dringend erforderlich, die den zentralen zugrunde liegenden pathologischen Mechanismus beeinflussen, der die intrazelluläre Aggregation toxischer Oligomere von aSyn zu sein scheint.

EGCG, ein in grünem Tee vorkommendes Polyphenol, hemmt nachweislich die Bildung toxischer aSyn-Oligomere in vitro und wandelt aSyn-Oligomere in ungiftige Oligomerarten um. Es gibt auch Hinweise auf eine neuroprotektive Wirkung in MPTP-Mausmodellen von PD und ist ein Antioxidans und Eisenchelator. Derzeit gibt es 63 klinische Studien, in denen EGCG für verschiedene Indikationen wie Multiple Sklerose, verschiedene Krebsarten und die Huntington-Krankheit eingesetzt wurde. Alle haben eine gute Verträglichkeit und Sicherheit bei den angewendeten EGCG-Dosen von bis zu 1200 mg pro Tag gezeigt, was die Sicherheit des Arzneimittels unter kontrollierten klinischen Bedingungen belegt.

Diese Daten liefern eine solide Begründung dafür, in einer klinischen Studie zu testen, ob eine Supplementierung mit EGCG den Kernkrankheitsmechanismus bei MSA stören und folglich das klinische Fortschreiten der MSA-bedingten Behinderung verzögern kann.

5.3 Nebenwirkungen und Nutzen-Risiko-Bewertung 5.3.1 Nebenwirkungen In allen klinischen Studien, in denen die orale Einnahme von grünem Tee/EGCG in verschiedenen Dosierungen und pharmakologischen Formen untersucht wurde, hat EGCG eine gute Sicherheit und Verträglichkeit in Tagesdosen von bis zu 1200 mg über a gezeigt Zeitraum von 6 Monaten. Nebenwirkungen, die nach Anwendung von EGCG berichtet wurden, waren in der Regel leicht und traten nicht häufiger auf als unter Placebo (Flatulenz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Bauchkrämpfe und Muskelschmerzen). Andere berichtete Nebenwirkungen (arterielle Hypertonie, Herzklopfen, Kopfschmerzen, Polyurie, Zittern, Schlafstörungen, Übelkeit/Erbrechen) sind auf den Koffeinanteil in grünem Tee und nicht auf EGCG zurückzuführen, da alle Studien mit reinem EGCG solche Nebenwirkungen nicht berichtet haben Auswirkungen.

In den umfangreichen klinischen Serumtests wurden bisher keine relevanten oder anhaltenden Veränderungen festgestellt; auch wurde nach der Anwendung von EGCG über keine Beeinflussung von Vitalparametern berichtet. Es wurden nur minimale und vorübergehende Veränderungen des Blutdrucks, der Echokardiographie, der Leberfunktionstests und der Serumlipide berichtet. In einer Studie von Chow et al. Gesunde Probanden erhielten über einen Zeitraum von 4 Wochen einmal täglich 800 mg EGCG oder Polyphenon E (eine Mischung aus mehreren Grüntee-Extrakten mit 50-75 % EGCG-Anteil) oder zweimal täglich 400 mg versus Placebo. Bei mehreren Probanden traten nur leichte Nebenwirkungen (Flatulenz, Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Muskelschmerzen) auf, die nicht häufiger auftraten als unter Placebo.

Die SuniMS-Studie, NCT-ID: 00525668, verzeichnete kein SUSAR bei 120 Patienten mit remittierender schubförmiger MS, denen 800 mg Sunphenon/EGCG pro Tag verabreicht wurden. Sie konnten auch eine hervorragende Verträglichkeit zeigen. Nur 15 Patienten zeigten leichte, klinisch unbedeutende Erhöhungen der Leberwerte, die nicht unbedingt durch die Studienmedikation verursacht werden müssen. Die laufende SUPREMES-Studie, NCT-ID: 00799, hat bisher bei 60 Patienten mit progressiver MS, die bis zu 1200 mg EGCG/Tag für bis zu 48 Monate erhalten haben, kein SUSAR festgestellt.

In einer Studie von Chen et al. konnte bei Mäusen mit einem durch Tetrachlorkohlenwasserstoffe verursachten toxischen Leberversagen eine signifikante Schutzwirkung von oral appliziertem EGCG nachgewiesen werden. Ansonsten sind vereinzelte Fälle von Hepatotoxizität nach Applikation verschiedener Formen von Grüntee-Polyphenolen bekannt. Im Zeitraum zwischen 1999 und 2008 wurden 34 solcher Fallberichte veröffentlicht, von denen 29 eine positive De-Challenge und 7 eine positive Re-Challenge zeigten. Die klinischen und pathologischen Symptome umfassten leichte Erhöhungen der Leberfunktionswerte, Cholestase, Cholangitis, hepatozelluläre Entzündung und hepatozelluläre Nekrose. Die Symptome waren in der Regel nach Absetzen des Medikaments vollständig reversibel. Ein Patient starb an Leberversagen. Anzeichen einer Lebertoxizität wurden zwischen Tag 9 bis zu 5 Monaten nach Beginn einer Therapie mit Dosen von 187,5–468,75 mg EGCG/Tag festgestellt).

Erwähnenswert ist die Rücknahme eines Grüntee-Extrakts in Spanien und Frankreich (Exolise®) vor einigen Jahren. Nach Anwendung dieses Medikaments wurden einige Fälle von schwerer Hepatotoxizität berichtet. Symptome wie Ikterus, massive Erhöhung der Transaminasen traten spätestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Extrakt in Kapseln auf und waren wenige Wochen nach Absetzen der Medikation vollständig reversibel. Die genauen zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig ausgearbeitet. Möglicherweise sind diese auf ein für Exolise® spezifisches SAE zurückzuführen, das mit dem Herstellungsprozess (hydroalkoholische Extraktionstechniken) zusammenhängt. Aus diesem Grund wurde lediglich der Vertrieb von Exolise® von den jeweiligen Behörden gestoppt, nicht jedoch der Vertrieb anderer Grüntee-Extrakte (siehe auch folgende Veröffentlichungen der WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ Restrictedpharm2005.pdf Welche Teile der Polyphenole und ihrer Metaboliten für die hepatotoxische Wirkung verantwortlich sind, ist noch nicht geklärt. Obwohl in den meisten Fällen Mischungen aus grünem Tee und Polyphenolen verabreicht wurden, besteht der Verdacht, dass EGCG als Hauptbestandteil der Grüntee-Extrakte ein hepatotoxisches Potenzial aufweist. Für diese Hypothese sprechen die Berichte über erhöhte Transaminasen unter Behandlung mit EGCG beim Menschen und Wechselwirkungen mit anderen Substanzen. Es ist bekannt, dass EGCG an α- und β-Östrogenrezeptoren bindet und 17 β-Östradiol-induzierte Reaktionen bei Mäusen verstärkt. EGCG ist ein bekannter Inhibitor der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), die den Abbau exogener und endogener Substanzen katalysiert.

Es wird vermutet, dass COMT bei der Biotransformation von Grüntee-Catechinen eine wichtige Rolle spielt. COMT-Polymorphismen mit niedriger COMT-Aktivität könnten zu erhöhten Plasmaspiegeln toxischer EGCG-Metaboliten führen.

Die Zytotoxizität von EGCG in Hepatozyten scheint in vitro gering zu sein und erst um ein Vielfaches höhere Dosen als in klinischen Studien verwendet, führten im Tiermodell zu Lebernekrosen. Auch die extrem geringe Bioverfügbarkeit beim Menschen muss berücksichtigt werden.

Auf der Grundlage aller neueren Studien mit Grüntee-Extrakt und EGCG gibt es keine Berichte über eine anhaltende und schwerwiegende Beeinflussung der physiologischen Systeme (Blutkreislauf, Atmungssystem, Zentralnervensystem und Harnwege). Dennoch gibt es vereinzelte Fallberichte über hepatotoxische Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Grüntee-Extrakten/EGCG.

Insgesamt sprechen alle Daten für eine gute Verträglichkeit der Substanz. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Prüferbroschüre (Polyphenon E).

5.3.2 Nutzen-Risiko-Bewertung Die gemeldeten Daten deuten auf ein sicheres pharmakologisches Profil hin, abgesehen von einzelnen Fällen von Hepatotoxizität, die durch routinemäßige Leberparameter im Serum kontrolliert werden können. Die präklinischen Daten deuten auf eine molekulare Wirkungsweise von EGCG hin, die offenbar auf zentrale pathologische Mechanismen abzielt, die bei MSA aktiv sind. In Ermangelung einer wirksamen symptomatischen, schützenden oder heilenden Intervention bei dieser verheerenden Erkrankung rechtfertigt die Risiko-Nutzen-Bewertung die Durchführung der vorgeschlagenen klinischen Studie.