Progressionshastighed for MSA under EGCG-supplement som anti-aggregering-tilgang (PROMESA)

5 Introduktion Multipel Systematrofi (MSA) er en langsomt fremadskridende neurodegenerativ sygdom, der er karakteriseret ved i) en hypokinetisk bevægelsesforstyrrelse, som definerer MSA af parkinson-typen (MSA-P) eller ved ii) cerebellare symptomer, som definerer MSA af cerebellar-typen ( MSA-C). I begge typer kan bevægelsesforstyrrelsen være ledsaget af vegetative symptomer såsom ortostatisk hypotension. I modsætning til Parkinsons sygdom (PD) er effekten af ​​dopaminerg medicin på parkinsonsymptomerne meget begrænset. På trods af flere anstrengelser er der hidtil ikke blevet identificeret nogen sygdomsmodificerende behandling. Adskillige bevislinjer, herunder epidemiologiske, in vitro- og in vivo-data, tyder på, at Epigallocatechingallat (EGCG) muligvis er i stand til at forsinke sygdomsprogression af MSA ved at modificere flere aspekter i patogenesen af ​​MSA, såsom proteinaggregering, oxidativt stress og jernakkumulering . Derfor er denne undersøgelse designet til at undersøge EGCG's indflydelse på sygdomsprogression hos patienter med MSA. For at vurdere effekten på sygdomsprogression vil klinisk evaluering og MR-billeddannelse blive anvendt i et bi-center, prospektivt, placebokontrolleret, dobbeltblindet randomiseret fase III-studie. Det primære resultatmål vil være ændringen i motoriske symptomer fra V1 til V7 målt af UMSARS-ME, der sammenligner placebo- versus verum-behandlede patienter. Det sekundære effektmål vil være ændringen fra V1 til V7 i den totale UMSARS-score, i CGI-scoren og i MRI-parametre (global og regional atrofi/jernaflejring), der sammenligner placebo- versus verum-behandlede patienter.

5.1 Baggrund Sygdommen: MSA er en synukleinopati, der af forskellige årsager er velegnet som modelsygdom til at undersøge sygdomsmodificerende effekter ved α-synuklein (aSyn)-afhængig neurodegeneration. Sygdomsprogressionen er hurtigere sammenlignet med PD og tillader derfor observation af klinisk relevante effekter i kortere observationsperioder. Da der i øjeblikket ikke findes nogen potent symptomatisk behandling af MSA, er virkningen af ​​symptomatisk aktive stoffer på kliniske data begrænset, og placebo kan bruges som sammenligningsmiddel. Dette løser det potentielle etiske problem med at skulle fratage patienter en sådan symptomatisk behandling under undersøgelsen og understreger det høje medicinske behov for en symptomatisk behandling. Et andet vigtigt argument for neurobeskyttelsesundersøgelser i MSA er, at der i tre uafhængige undersøgelser EMSA, NNIPPS, MEMSA blev observeret en meget lignende sygdomsprogression over en defineret tidsperiode, hvilket muliggør en præcis effektanalyse med prøvestørrelser og opfølgningsperioder, der er passende for en investigator initiated trial (IIT).

Det terapeutiske mål: En stigende mængde data tyder på, at toksiske oligomerer fra fejlfoldede, sygdomsspecifikke proteiner spiller en potentielt vigtig rolle i neuronal celledød i neurodegenerative sygdomme. Specifikt i MSA synes oligomere aSyn-aggregatarter at være afgørende involveret i de patogenetiske mekanismer.

Den farmakologiske forbindelse: Epidemiologiske data tyder på, at ingredienser i te kan være neurobeskyttende for synukleinopatier hos mennesker. Regelmæssigt forbrug af te reducerer risikoen for at få PD med omkring 50 %. Også for MSA blev der observeret en klar tendens i betydningen en positiv effekt af teforbrug på risikoen for sygdomsudvikling (OR = 0,5, 95 % CI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, en polyphenol, der for eksempel findes i grøn te, hæmmer dannelsen af ​​toksiske aSyn-oligomerer in vitro og transformerer aSyn-oligomerer ved direkte interaktion i alternative, ikke-toksiske oligomerarter. Endvidere viser EGCG en neurobeskyttende virkning i 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) musemodellen af ​​PD. Derudover er EGCG en antioxidant og en jernchelator og har derfor flere potentielle gavnlige virkninger på synukleinopatier.

De farmakokinetiske egenskaber af EGCG blev testet i mennesker i serum og i gnavere i serum og organer, herunder hjernen i detaljer. Det blev fundet, at gentagen oral påføring af doser af EGCG resulterer i en signifikant stigning i serumniveauer hos raske voksne sammenlignet med en enkelt dosis. Den foreslåede daglige dosis på 1200 mg EGCG kan sammenlignes med omkring 15 til 30 kopper grøn te (afhængigt af tilberedningsmåden) (Prof. F. Paul, Berlin, pers. komm.). Dyreforsøg med gnavere har vist, at efter en enkelt i.v. dosis EGCG findes stoffet i hjernen i betydelige mængder.

5.2 Forsøgsgrundlag MSA er en hurtigt fremadskridende lidelse med en gennemsnitlig overlevelsestid på omkring 7 år efter den første kliniske manifestation. Ingen potent symptomatisk behandling er i øjeblikket tilgængelig. En sygdomsmodificerende terapi findes heller ikke. De senere års voksende forståelse af sygdommens bagvedliggende patologiske mekanismer muliggør udvikling af nye behandlingsmuligheder, der har en modificerende effekt på sygdomsforløbet. Derfor er behandlinger påkrævet, som påvirker den centrale underliggende patologiske mekanisme, som ser ud til at være den intracellulære aggregering af toksiske oligomerer af aSyn.

EGCG, en polyphenol fundet i grøn te, har vist sig at hæmme dannelsen af ​​toksiske aSyn-oligomerer in vitro og har vist sig at transformere aSyn-oligomerer i ikke-toksiske oligomerarter. Der er også evidens for en neurobeskyttende effekt i MPTP-musemodeller af PD og er en antioxidant og jernchelator. Der er i øjeblikket 63 kliniske studier, hvor EGCG blev anvendt til forskellige indikationer, såsom multipel sklerose, forskellige former for kræft og Huntingtons sygdom. Som alle har vist god tolerabilitet og sikkerhed med de påførte doser af EGCG på op til 1200 mg pr. dag, hvilket viser lægemidlets sikkerhed under kontrollerede kliniske forhold.

Disse data giver et solidt rationale for at teste i et klinisk forsøg, hvis tilskud af EGCG kan interferere med kernesygdomsmekanismen i MSA og følgelig forsinke den kliniske progression af det MSA-relaterede handicap.

5.3 Bivirkninger og risiko-benefit-vurdering 5.3.1 Bivirkninger I alle kliniske forsøg, der undersøger oralt indtag af grøn te/EGCG i forskellige doser og farmakologiske former, har EGCG vist en god sikkerhed og tolerabilitet i daglige doser på op til 1200 mg over en periode på 6 måneder. Bivirkninger, der er blevet rapporteret efter påføring af EGCG, var sædvanligvis milde og forekom ikke oftere end under placebo (flatulens, hovedpine, kvalme, vertigo, mavekramper og muskelsmerter). Andre rapporterede bivirkninger (arteriel hypertension, hjertebanken, hovedpine, polyuri, tremor, søvnforstyrrelser, kvalme/opkastning) skyldes koffeindelen i grøn te og skyldes ikke EGCG, da alle undersøgelser med ren EGCG ikke har rapporteret en sådan side. effekter.

Der er indtil videre ikke fundet relevante eller vedvarende ændringer i de omfattende kliniske serumtests; der er heller ikke rapporteret nogen indflydelse på vitale parametre efter brug af EGCG. Kun minimale og forbigående ændringer i blodtrykket, ekkokardiografi, leverfunktionsprøver og serumlipider er blevet rapporteret. I en undersøgelse af Chow et al. raske forsøgspersoner fik 800 mg EGCG eller Polyphenon E (en blanding af flere grøn te-ekstrakter med en andel på 50-75 % af EGCG) én gang dagligt eller 400 mg to gange dagligt versus placebo over en periode på 4 uger. Kun milde bivirkninger forekom hos flere forsøgspersoner (flatulens, mavesmerter, kvalme, hovedpine, svimmelhed og muskelsmerter), som ikke forekom oftere end under placebo.

SuniMS-undersøgelsen, NCT ID: 00525668, registrerede ingen SUSAR hos 120 patienter med remitterende-relapserende MS, som fik 800 mg Sunphenon/EGCG pr. dag. De var også i stand til at udvise en fremragende tolerabilitet. Kun 15 patienter viste milde, klinisk ubetydelige forhøjelser af leverfunktionstest, som ikke nødvendigvis er forårsaget af undersøgelsesmedicinen. Det igangværende SUPREMES-studie, NCT ID: 00799, har indtil videre ikke registreret nogen SUSAR hos 60 patienter med progressiv MS, som har været på op til 1200 mg EGCG/dag i op til 48 måneder.

I en undersøgelse af Chen et al kunne en signifikant beskyttende effekt af oralt anvendt EGCG påvises i mus med en giftig leversvigt forårsaget af tetrachlorcarbonhydrider. Ellers kendes enkelte tilfælde af hepatotoksicitet efter påføring af forskellige former for grøn te-polyfenoler. I perioden mellem 1999 og 2008 er 34 sådanne case-rapporter blevet offentliggjort, hvoraf 29 har vist en positiv de-challenge og 7 har vist en positiv re-challenge. De kliniske og patologiske symptomer omfattede milde forhøjelser af leverfunktionsprøver, kolestase, cholangitis, hepatocellulær inflammation og hepatocellulær nekrose. Symptomerne var normalt fuldstændig reversible efter ophør med medicinen. En patient døde af leversvigt. Tegn på levertoksicitet blev registreret mellem dag 9 og op til 5 måneder efter påbegyndelse af en behandling med doser på 187,5 -468,75 mg EGCG/dag).

Tilbagetrækningen af ​​et ekstrakt af grøn te i Spanien og Frankrig (Exolise®) for et par år siden skal nævnes. Efter påføring af denne medicin blev der rapporteret nogle tilfælde af alvorlig hepatotoksicitet. Symptomer som ikterus, massiv forhøjelse af transaminaser forekom senest 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen med ekstraktet i kapsler og var fuldstændig reversible få uger efter ophør med medicinen. De nøjagtige underliggende mekanismer er ikke blevet fuldstændigt udarbejdet. Muligvis skyldes disse en SAE, der er specifik for Exolise®, og er forbundet med fremstillingsprocessen (hydroalkoholiske ekstraktionsteknikker). Af denne grund er det kun distributionen af ​​Exolise®, der er blevet stoppet af de respektive myndigheder, men ikke distributionen af ​​andre grøn te-ekstrakter (se også følgende publikationer fra WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ restrictedpharm2005.pdf Det er endnu ikke fundet ud af, hvilke dele af polyphenolerne og deres metabolitter, der er ansvarlige for de hepatotoksiske virkninger. Selvom der i de fleste tilfælde er blevet indgivet blandinger af grøn te og polyphenoler, er det mistanke om, at EGCG som hovedbestanddel af de grønne teekstrakter viser hepatotoksisk potentiale. Til fordel for denne hypotese er det faktum, at der har været rapporter om forhøjede transaminaser under behandling med EGCG hos mennesker og interaktioner med andre stoffer. EGCG er kendt for at binde til α- og β-østrogenreceptorer og øger 17 β-østradiol-inducerede reaktioner hos mus. EGCG er en kendt hæmmer af Catechol-O-methyltransferase (COMT), der katalyserer nedbrydningen af ​​eksogene og endogene stoffer.

Det er mistanke om, at COMT spiller en vigtig rolle for biotransformationen af ​​grøn te katekiner. COMT-polymorfismer med lav COMT-aktivitet kan resultere i forhøjede plasmaniveauer af toksiske EGCG-metabolitter.

Cytotoksiciteten af ​​EGCG i hepatocytter ser ud til at være lav in vitro, og kun doser, der er flere gange højere sammenlignet med de doser, der anvendes i kliniske undersøgelser, fører til levernekrose i dyremodeller. Også den ekstremt lave biotilgængelighed hos mennesker skal tages i betragtning.

På grundlag af alle nyere undersøgelser med grøn te-ekstrakt og EGCG er der ingen rapporter om vedvarende og alvorlig påvirkning af de fysiologiske systemer (blodcirkulation, åndedrætssystem, centralnervesystem og urinveje). Stadig er der enkeltstående case-rapporter om hepatotoksiske virkninger i forbindelse med indtagelse af grøn teekstrakt/EGCG.

Som konklusion taler alle data for en god tolerabilitet af stoffet. For yderligere detaljer se efterforskerens brochure (Polyphenon E).

5.3.2 Risiko-benefit-vurdering De rapporterede data tyder på en sikker farmakologisk profil bortset fra individuelle tilfælde af hepatotoksicitet, som kan kontrolleres med rutinemæssige serumleverparametre. De prækliniske data tyder på en molekylær virkningsmekanisme for EGCG, som ser ud til at målrette mod kernepatologiske mekanismer, der er aktive i MSA. I mangel af nogen effektiv symptomatisk, beskyttende eller helbredende intervention i denne ødelæggende lidelse, retfærdiggør vurderingen af ​​fordele og risiko gennemførelsen af ​​det foreslåede kliniske forsøg.