Progressionshastighet för MSA under EGCG-tillägg som anti-aggregering-metoden (PROMESA)

5 Inledning Multipel systematrofi (MSA) är en långsamt fortskridande neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av i) en hypokinetisk rörelsestörning som definierar MSA av parkinsontyp (MSA-P) eller av ii) cerebellära symtom som definierar MSA av cerebellär typ ( MSA-C). I båda typerna kan rörelsestörningen åtföljas av vegetativa symtom såsom ortostatisk hypotoni. Till skillnad från Parkinsons sjukdom (PD) är effekten av dopaminerg medicin på parkinsonsymptomen mycket begränsad. Trots flera ansträngningar har ingen sjukdomsmodifierande terapi hittills identifierats. Flera bevis, inklusive epidemiologiska, in vitro- och in vivo-data, tyder på att epigallokatekingallat (EGCG) skulle kunna fördröja sjukdomsprogression av MSA genom att modifiera flera aspekter i patogenesen av MSA, såsom proteinaggregation, oxidativ stress och järnackumulering . Därför är denna studie utformad för att undersöka inverkan av EGCG på sjukdomsprogression hos patienter med MSA. För att bedöma effekten på sjukdomsprogression kommer klinisk utvärdering och MR-avbildning att tillämpas i en bi-center, prospektiv, placebokontrollerad, dubbelblind randomiserad fas III-studie. Det primära utfallsmåttet kommer att vara förändringen i motoriska symtom från V1 till V7 mätt av UMSARS-ME som jämför placebo- kontra verum-behandlade patienter. Det sekundära effektmåttet kommer att vara förändringen från V1 till V7 i den totala UMSARS-poängen, i CGI-poängen och i MRI-parametrar (global och regional atrofi/järndeposition) vid jämförelse av placebo- kontra verum-behandlade patienter.

5.1 Bakgrund Sjukdomen: MSA är en synukleinopati som av olika anledningar lämpar sig som modellsjukdom för att undersöka sjukdomsmodifierande effekter vid α-synuklein (aSyn)-beroende neurodegeneration. Sjukdomsprogressionen är snabbare jämfört med PD och tillåter därför observation av kliniskt relevanta effekter under kortare observationsperioder. Eftersom ingen potent symtomatisk behandling av MSA för närvarande finns tillgänglig är inverkan av symtomatiska aktiva substanser på kliniska data begränsad och placebo kan användas som jämförelse. Detta löser det potentiella etiska problemet med att behöva beröva patienter sådan symtomatisk behandling under studien och understryker det stora medicinska behovet av en symtomatisk behandling. Ett annat viktigt argument för neuroprotektionsstudier vid MSA är att i tre oberoende studier EMSA, NNIPPS, MEMSA observerades en mycket liknande sjukdomsprogression över en definierad tidsperiod, vilket möjliggör en exakt effektanalys med provstorlekar och uppföljningsperioder som är lämpliga. för en utredarinitierad rättegång (IIT).

Det terapeutiska målet: En ökande mängd data tyder på att toxiska oligomerer från felveckade, sjukdomsspecifika proteiner spelar en potentiellt viktig roll i neuronal celldöd vid neurodegenerativa sjukdomar. Specifikt i MSA verkar oligomera aSyn-aggregatarter vara avgörande involverade i de patogenetiska mekanismerna.

Den farmakologiska föreningen: Epidemiologiska data tyder på att ingredienser i te kan vara neuroprotektiva för synukleinopatier hos människa. Regelbunden konsumtion av te minskar risken för att få PD med cirka 50 %. Även för MSA observerades en tydlig trend i betydelsen positiv effekt av tekonsumtion på risken för sjukdomsutveckling (OR = 0,5, 95 % KI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, en polyfenol som till exempel finns i grönt te, hämmar bildningen av toxiska aSyn-oligomerer in vitro och omvandlar aSyn-oligomerer genom direkt interaktion i alternativa, icke-toxiska oligomerer. Vidare visar EGCG en neuroprotektiv effekt i 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) musmodell av PD. Dessutom är EGCG en antioxidant och en järnkelator och har därför fler potentiella fördelaktiga effekter på synukleinopatier.

De farmakokinetiska egenskaperna hos EGCG testades på människor i serum och på gnagare i serum och organ, inklusive hjärnan i detalj. Det visade sig att upprepad oral applicering av doser av EGCG resulterar i en signifikant ökning av serumnivåerna hos friska vuxna jämfört med en engångsdos. Den föreslagna dagliga dosen på 1200 mg EGCG är jämförbar med cirka 15 till 30 koppar grönt te (beroende på beredningssättet) (Prof. F. Paul, Berlin, pers. komm.). Djurförsök på gnagare har visat att efter en enda i.v. dos EGCG, ämnet finns i hjärnan i betydande mängder.

5.2 Försöksmotiv MSA är en snabbt progressiv sjukdom med en genomsnittlig överlevnadstid på cirka 7 år efter den första kliniska manifestationen. Ingen potent symtomatisk behandling finns för närvarande tillgänglig. En sjukdomsmodifierande terapi finns inte heller. De senaste årens växande förståelse för sjukdomens underliggande patologiska mekanismer möjliggör utveckling av nya behandlingsalternativ som har en modifierande effekt på sjukdomsförloppet. Därför krävs akut behandling som påverkar den centrala underliggande patologiska mekanismen, som verkar vara den intracellulära aggregeringen av toxiska oligomerer av aSyn.

EGCG, en polyfenol som finns i grönt te, har visat sig hämma bildningen av toxiska aSyn-oligomerer in vitro och har visat sig omvandla aSyn-oligomerer i icke-toxiska oligomerarter. Det finns också bevis för en neuroprotektiv effekt i MPTP-musmodeller av PD och är en antioxidant och järnkelator. Det finns för närvarande 63 kliniska studier där EGCG använts för olika indikationer, såsom multipel skleros, olika former av cancer och Huntingtons sjukdom. Alla som har visat god tolerabilitet och säkerhet med de applicerade doserna av EGCG på upp till 1200 mg per dag, vilket visar läkemedlets säkerhet under kontrollerade kliniska förhållanden.

Dessa data ger en solid motivering för att testa i en klinisk prövning om tillskott av EGCG kan störa sjukdomens kärnmekanism i MSA och följaktligen försena den kliniska utvecklingen av MSA-relaterade funktionshinder.

5.3 Biverkningar och risknyttabedömning 5.3.1 Biverkningar I alla kliniska prövningar som undersöker oralt intag av grönt te/EGCG i olika doser och farmakologiska former har EGCG visat en god säkerhet och tolerabilitet i dagliga doser på upp till 1200 mg över en period på 6 månader. Biverkningar som har rapporterats efter applicering av EGCG var vanligtvis milda och förekom inte oftare än under placebo (flatulens, huvudvärk, illamående, yrsel, magkramper och muskelsmärtor). Andra rapporterade biverkningar (arteriell hypertoni, hjärtklappning, huvudvärk, polyuri, tremor, sömnstörningar, illamående/kräkningar) beror på koffeindelen i grönt te och beror inte på EGCG, eftersom alla studier som använder rent EGCG inte har rapporterat en sådan sida effekter.

Inga relevanta eller ihållande förändringar i de omfattande kliniska serumtesterna har hittills hittats; ingen påverkan på vitala parametrar har heller rapporterats efter användning av EGCG. Endast minimala och övergående förändringar av blodtrycket, ekokardiografi, leverfunktionstester och serumlipider har rapporterats. I en studie av Chow et al. Friska försökspersoner fick 800 mg EGCG eller Polyphenon E (en blandning av flera grönt teextrakt med 50-75 % andel av EGCG) en gång dagligen eller 400 mg två gånger dagligen jämfört med placebo under en period av 4 veckor. Endast milda biverkningar förekom hos flera patienter (flatulens, buksmärtor, illamående, huvudvärk, yrsel och muskelsmärta) som inte förekom oftare än under placebo.

SuniMS-studien, NCT ID: 00525668, registrerade ingen SUSAR hos 120 patienter med förlöpande-relapserande MS, som fick 800 mg Sunphenon/EGCG per dag. De kunde också visa en utmärkt tolerabilitet. Endast 15 patienter visade milda, kliniskt obetydliga förhöjningar av leverfunktionstester, som inte nödvändigtvis orsakas av studiemedicinen. Den pågående SUPREMES-studien, NCT ID: 00799, har hittills inte registrerat någon SUSAR hos 60 patienter med progressiv MS som har gått på upp till 1200 mg EGCG/dag i upp till 48 månader.

I en studie av Chen et al kunde en signifikant skyddande effekt av oralt applicerat EGCG påvisas hos möss med toxisk leversvikt orsakad av tetraklorkolväten. Annars är enstaka fall av levertoxicitet efter applicering av olika former av grönt tepolyfenoler kända. Under perioden mellan 1999 och 2008 har 34 sådana fallrapporter publicerats, varav 29 har visat en positiv re-challenge och 7 har visat en positiv re-challenge. De kliniska och patologiska symtomen inkluderade milda förhöjningar av leverfunktionstester, kolestas, kolangit, hepatocellulär inflammation och hepatocellulär nekros. Symtomen var vanligtvis helt reversibla efter att medicineringen avslutats. En patient dog av leversvikt. Tecken på levertoxicitet registrerades mellan dag 9 upp till 5 månader efter påbörjad behandling med doser på 187,5 -468,75 mg EGCG/dag).

Det måste nämnas tillbakadragandet av ett grönt teextrakt i Spanien och Frankrike (Exolise®) för ett par år sedan. Efter applicering av denna medicin rapporterades vissa fall av allvarlig levertoxicitet. Symtom som ikterus, massiv förhöjning av transaminaser inträffade senast 12 veckor efter påbörjad behandling med extraktet i kapslar och var helt reversibla några veckor efter avslutad medicinering. De exakta underliggande mekanismerna har inte helt utarbetats. Möjligen beror dessa på en SAE som är specifik för Exolise®, och är kopplad till tillverkningsprocessen (hydroalkoholiska extraktionstekniker). Av denna anledning har endast distributionen av Exolise® stoppats av respektive myndigheter, men inte distributionen av andra grönt teextrakt (se även följande publikationer av WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ restrictedpharm2005.pdf Man har ännu inte tagit reda på vilka delar av polyfenolerna och deras metaboliter som är ansvariga för de hepatotoxiska effekterna. Även om blandningar av grönt te och polyfenoler i de flesta fall har administrerats misstänks det att EGCG som en huvudkomponent i grönt teextrakten visar en hepatotoxisk potential. Till fördel för denna hypotes är det faktum att det har förekommit rapporter om förhöjda transaminaser under behandling med EGCG hos människa och interaktioner med andra substanser. EGCG är känt för att binda till α- och β-östrogenreceptorer och ökar 17 β-östradiol-inducerade reaktioner hos möss. EGCG är en känd hämmare av katekol-O-metyltransferas (COMT) som katalyserar nedbrytningen av exogena och endogena ämnen.

Det misstänks att COMT spelar en viktig roll för biotransformationen av katekiner av grönt te. COMT-polymorfismer med låg COMT-aktivitet kan resultera i förhöjda plasmanivåer av toxiska EGCG-metaboliter.

Cytotoxiciteten för EGCG i hepatocyter verkar vara låg in vitro och endast doser som är flerfaldigt högre jämfört med doserna som används i kliniska studier leder till levernekros i djurmodeller. Den extremt låga biotillgängligheten hos människa måste också beaktas.

På grundval av alla nyare studier med extrakt av grönt te och EGCG finns det inga rapporter om ihållande och allvarlig påverkan på de fysiologiska systemen (blodcirkulationen, andningsorganen, centrala nervsystemet och urinvägarna). Det finns fortfarande enstaka fallrapporter om hepatotoxiska effekter i samband med intag av grönt teextrakt/EGCG.

Som en slutsats talar alla data för en god tolerabilitet av ämnet. För ytterligare detaljer se utredarens broschyr (Polyphenon E).

5.3.2 Risknyttabedömning De rapporterade data tyder på en säker farmakologisk profil förutom individuella fall av levertoxicitet som kan kontrolleras med rutinmässiga leverparametrar i serum. De prekliniska data tyder på ett molekylärt verkningssätt för EGCG som verkar rikta in sig på de patologiska kärnmekanismerna som är aktiva vid MSA. I avsaknad av effektiva symtomatiska, skyddande eller botande ingrepp i denna förödande sjukdom, motiverar utvärderingen av risk och nytta genomförandet av den föreslagna kliniska prövningen.