Progressiesnelheid van MSA onder EGCG-suppletie als anti-aggregatiebenadering (PROMESA)

5 Inleiding Multiple System Atrophy (MSA) is een langzaam voortschrijdende neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door i) een hypokinetische bewegingsstoornis die MSA van het parkinsontype type (MSA-P) definieert of door ii) cerebellaire symptomen die MSA van het cerebellaire type definiëren ( MSA-C). Bij beide typen kan de bewegingsstoornis gepaard gaan met vegetatieve symptomen zoals orthostatische hypotensie. In tegenstelling tot de ziekte van Parkinson (PD) is het effect van dopaminerge medicatie op de parkinsonsymptomen zeer beperkt. Ondanks verschillende pogingen is er tot nu toe geen ziektemodificerende therapie geïdentificeerd. Verschillende bewijslijnen, waaronder epidemiologische, in vitro en in vivo gegevens, suggereren dat epigallocatechinegallaat (EGCG) de ziekteprogressie van MSA zou kunnen vertragen door verschillende aspecten in de pathogenese van MSA te wijzigen, zoals eiwitaggregatie, oxidatieve stress en ijzeraccumulatie. . Daarom is deze studie opgezet om de invloed van EGCG op ziekteprogressie bij patiënten met MSA te onderzoeken. Om het effect op ziekteprogressie te beoordelen, zullen klinische evaluatie en MR-beeldvorming worden toegepast in een bicenter, prospectieve, placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie. De primaire uitkomstmaat is de verandering in motorische symptomen van V1 naar V7 gemeten door de UMSARS-ME die placebo- vs. verum-behandelde patiënten vergelijkt. Het secundaire werkzaamheidseindpunt is de verandering van V1 naar V7 in de totale UMSARS-score, in de CGI-score en in MRI-parameters (globale en regionale atrofie / ijzerafzetting) bij vergelijking van met placebo versus verum behandelde patiënten.

5.1 Achtergrond De ziekte: MSA is een synucleinopathie die om verschillende redenen geschikt is als modelziekte om ziektemodificerende effecten bij α-synucleïne (aSyn)-afhankelijke neurodegeneratie te onderzoeken. De ziekteprogressie is sneller in vergelijking met PD en maakt het daarom mogelijk om klinisch relevante effecten in kortere observatieperioden te observeren. Aangezien er momenteel geen krachtige symptomatische behandeling van MSA beschikbaar is, is de invloed van symptomatische werkzame stoffen op klinische gegevens beperkt en kan placebo als comparator worden gebruikt. Dit lost het potentiële ethische probleem op dat patiënten een dergelijke symptomatische behandeling moeten worden ontzegd tijdens de studie en onderstreept de grote medische behoefte aan een symptomatische behandeling. Een ander belangrijk argument voor onderzoeken naar neuroprotectie bij MSA is dat in drie onafhankelijke onderzoeken EMSA, NNIPPS, MEMSA een zeer vergelijkbare ziekteprogressie werd waargenomen gedurende een gedefinieerde periode, wat een nauwkeurige poweranalyse mogelijk maakt met steekproeven en follow-upperioden die geschikt zijn voor een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek (IIT).

Het therapeutische doelwit: Een toenemende hoeveelheid gegevens suggereert dat toxische oligomeren van verkeerd gevouwen, ziektespecifieke eiwitten een mogelijk belangrijke rol spelen bij de neuronale celdood bij neurodegeneratieve ziekten. Specifiek in MSA lijken oligomere aSyn-aggregaatsoorten cruciaal betrokken te zijn bij de pathogenetische mechanismen.

De farmacologische verbinding: Epidemiologische gegevens suggereren dat ingrediënten in thee neuroprotectief kunnen zijn voor synucleinopathieën bij de mens. Regelmatige consumptie van thee vermindert het risico op PD met ongeveer 50%. Ook voor MSA werd een duidelijke trend waargenomen in de zin van een positief effect van theeconsumptie op het risico op ziekteontwikkeling (OR = 0,5, 95% BI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, een polyfenol dat bijvoorbeeld voorkomt in groene thee, remt de vorming van toxische aSyn-oligomeren in vitro en transformeert aSyn-oligomeren door directe interactie in alternatieve, niet-toxische oligomeersoorten. Bovendien vertoont EGCG een neuroprotectief effect in het 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) muismodel van PD. Bovendien is EGCG een antioxidant en een ijzerchelator en heeft daarom mogelijk meer gunstige effecten op synucleinopathieën.

De farmacokinetische eigenschappen van EGCG werden in detail getest bij mensen in het serum en bij knaagdieren in serum en organen, waaronder de hersenen. Het is gebleken dat herhaalde orale toediening van doses EGCG resulteert in een significante verhoging van de serumspiegels bij gezonde volwassenen in vergelijking met een enkele dosis. De voorgestelde dagelijkse dosis van 1200 mg EGCG is vergelijkbaar met ongeveer 15 tot 30 koppen groene thee (afhankelijk van de bereidingswijze) (Prof. F. Paul, Berlijn, pers. comm.). Dierproeven bij knaagdieren hebben aangetoond dat na een enkele i.v. dosis EGCG wordt de stof in aanzienlijke hoeveelheden in de hersenen aangetroffen.

5.2 Redenen voor het onderzoek MSA is een snel progressieve aandoening met een gemiddelde overlevingstijd van ongeveer 7 jaar na de eerste klinische manifestatie. Er is momenteel geen krachtige symptomatische behandeling beschikbaar. Een ziektemodificerende therapie bestaat evenmin. Het groeiende begrip in de afgelopen jaren van de onderliggende pathologische mechanismen van de ziekte maakt de ontwikkeling van nieuwe behandelingsopties mogelijk die een wijzigend effect hebben op de ziekteprogressie. Daarom zijn dringend behandelingen nodig die het centrale onderliggende pathologische mechanisme beïnvloeden, dat de intracellulaire aggregatie van toxische oligomeren van aSyn lijkt te zijn.

Van EGCG, een polyfenol dat voorkomt in groene thee, is aangetoond dat het de vorming van toxische aSyn-oligomeren in vitro remt en aSyn-oligomeren transformeert in niet-toxische oligomeersoorten. Er is ook bewijs voor een neuroprotectief effect in MPTP-muismodellen van PD en is een antioxidant en ijzerchelator. Er zijn momenteel 63 klinische studies waarin EGCG werd toegepast voor verschillende indicaties, zoals Multiple Sclerose, verschillende vormen van kanker en de ziekte van Huntington. Die allemaal een goede verdraagbaarheid en veiligheid hebben aangetoond met de toegepaste doses EGCG tot 1200 mg per dag, wat de veiligheid van het medicijn onder gecontroleerde klinische omstandigheden aantoont.

Deze gegevens bieden een solide reden om in een klinische studie te testen of suppletie van EGCG het kernziektemechanisme bij MSA kan verstoren en bijgevolg de klinische progressie van de MSA-gerelateerde handicap kan vertragen.

5.3 Bijwerkingen en risico-batenanalyse 5.3.1 Bijwerkingen In alle klinische onderzoeken waarin de orale inname van groene thee/EGCG in verschillende doseringen en farmacologische vormen werd onderzocht, is EGCG een goede veiligheid en verdraagbaarheid gebleken bij dagelijkse doseringen tot 1200 mg gedurende een periode van 6 maanden. Bijwerkingen die zijn gemeld na toepassing van EGCG waren meestal mild en kwamen niet vaker voor dan bij placebo (flatulentie, hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, buikkrampen en spierpijn). Andere gemelde bijwerkingen (arteriële hypertensie, hartkloppingen, hoofdpijn, polyurie, tremor, slaapstoornissen, misselijkheid/braken) zijn te wijten aan het cafeïnegedeelte in groene thee en zijn niet te wijten aan EGCG, aangezien niet in alle onderzoeken met pure EGCG dergelijke bijwerkingen zijn gemeld. Effecten.

Tot nu toe zijn er geen relevante of aanhoudende veranderingen in de uitgebreide klinische serumtesten gevonden; er is ook geen invloed op vitale parameters gemeld na gebruik van EGCG. Slechts minimale en voorbijgaande veranderingen van de bloeddruk, echocardiografie, leverfunctietesten en serumlipiden zijn gemeld. In een studie van Chow et al. gezonde proefpersonen kregen 800 mg EGCG of Polyphenon E (een mengsel van verschillende groene thee-extracten met een aandeel van 50-75% EGCG) eenmaal daags of 400 mg tweemaal daags versus placebo gedurende een periode van 4 weken. Bij verschillende proefpersonen traden slechts milde bijwerkingen op (flatulentie, buikpijn, misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en spierpijn) die niet vaker voorkwamen dan bij placebo.

De SuniMS-studie, NCT ID: 00525668, registreerde geen SUSAR bij 120 patiënten met remitting-relapsing MS, die 800 mg Sunphenon/EGCG per dag kregen toegediend. Ze waren ook in staat om een ​​uitstekende verdraagzaamheid te tonen. Slechts 15 patiënten vertoonden milde, klinisch niet-significante verhogingen van leverfunctietesten, die niet noodzakelijkerwijs worden veroorzaakt door de onderzoeksmedicatie. De lopende SUPREMES-studie, NCT ID: 00799, heeft tot nu toe geen SUSAR geregistreerd bij 60 patiënten met progressieve MS die gedurende maximaal 48 maanden tot 1200 mg EGCG/dag hebben gebruikt.

In een studie van Chen et al kon een significant beschermend effect van oraal toegediende EGCG worden aangetoond bij muizen met een toxisch leverfalen veroorzaakt door tetrachloorkoolwaterstoffen. Overigens zijn enkele gevallen van hepatotoxiciteit bekend na toepassing van verschillende vormen van polyfenolen uit groene thee. In de periode tussen 1999 en 2008 zijn 34 van dergelijke casusrapporten gepubliceerd, waarvan er 29 een positieve de-challenge hebben laten zien en 7 een positieve re-challenge hebben laten zien. De klinische en pathologische symptomen omvatten milde verhogingen van leverfunctietesten, cholestase, cholangitis, hepatocellulaire ontsteking en hepatocellulaire necrose. De symptomen waren meestal volledig omkeerbaar na het stoppen van de medicatie. Eén patiënt stierf aan leverfalen. Tekenen van levertoxiciteit werden waargenomen tussen dag 9 en 5 maanden na het begin van een therapie met doses van 187,5 - 468,75 mg EGCG/dag).

De terugtrekking van een extract van groene thee in Spanje en Frankrijk (Exolise®) een paar jaar geleden moet worden vermeld. Na toediening van dit medicijn werden enkele gevallen van ernstige hepatotoxiciteit gemeld. Symptomen zoals geelzucht, enorme verhoging van transaminasen kwamen niet later dan 12 weken na het begin van de behandeling met het extract in capsules voor en waren enkele weken na het stoppen van de medicatie volledig omkeerbaar. De exacte onderliggende mechanismen zijn niet volledig uitgewerkt. Mogelijk zijn deze het gevolg van een SAE die specifiek is voor Exolise® en verband houdt met het fabricageproces (hydro-alcoholische extractietechnieken). Om deze reden is alleen de distributie van Exolise® stopgezet door de respectievelijke autoriteiten, maar niet de distributie van andere groene thee-extracten (zie ook de volgende publicaties van de WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ beperkte pharm2005.pdf Het is nog niet bekend welke delen van de polyfenolen en hun metabolieten verantwoordelijk zijn voor de hepatotoxische effecten. Hoewel in de meeste gevallen mengsels van groene thee en polyfenolen zijn toegediend, wordt vermoed dat EGCG als hoofdbestanddeel van de groene thee-extracten hepatotoxisch potentieel vertoont. In het voordeel van deze hypothese is het feit dat er meldingen zijn geweest van verhoogde transaminasen bij behandeling met EGCG bij de mens en interacties met andere stoffen. Van EGCG is bekend dat het bindt aan α- en β-oestrogeenreceptoren en 17 door β-oestradiol geïnduceerde reacties bij muizen verhoogt. EGCG is een bekende remmer van de Catechol-O-methyltransferase (COMT) die de afbraak van exogene en endogene stoffen katalyseert.

Vermoed wordt dat COMT een belangrijke rol speelt bij de biotransformatie van catechines uit groene thee. COMT-polymorfismen met een lage activiteit van COMT kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van toxische EGCG-metabolieten.

De cytotoxiciteit van EGCG in hepatocyten lijkt in vitro laag te zijn en alleen doses die een veelvoud hoger zijn dan de doses die in klinische onderzoeken worden gebruikt, leiden tot levernecrose in diermodellen. Ook moet rekening worden gehouden met de extreem lage biologische beschikbaarheid bij de mens.

Op basis van alle recente onderzoeken met gebruik van groene thee-extract en EGCG zijn er geen meldingen van aanhoudende en ernstige invloed op de fysiologische systemen (bloedcirculatie, ademhalingssysteem, centraal zenuwstelsel en urinewegen). Toch zijn er enkele casusrapporten van hepatotoxische effecten in de context van inname van groene thee-extracten/EGCG.

Concluderend zijn alle gegevens in het voordeel van een goede verdraagbaarheid van de stof. Zie voor meer details de onderzoekersbrochure (Polyphenon E).

5.3.2 Risico-batenanalyse De gerapporteerde gegevens wijzen op een veilig farmacologisch profiel, afgezien van individuele gevallen van hepatotoxiciteit waarvoor routinematige leverserumparameters kunnen worden gecontroleerd. De preklinische gegevens suggereren een moleculaire werkingswijze voor EGCG die zich lijkt te richten op kernpathologische mechanismen die actief zijn bij MSA. Bij afwezigheid van enige effectieve symptomatische, beschermende of curatieve interventie bij deze verwoestende aandoening, rechtvaardigt de evaluatie van de risico's en voordelen de uitvoering van de voorgestelde klinische proef.