Wskaźnik progresji MSA w ramach suplementacji EGCG jako podejścia przeciwdziałającego agregacji (PROMESA)

5 Wstęp Zanik wielonarządowy (MSA) jest wolno postępującą chorobą neurodegeneracyjną, charakteryzującą się i) hipokinetycznym zaburzeniem ruchowym, które definiuje MSA typu parkinsonowskiego (MSA-P) lub ii) objawami móżdżkowymi, które definiują MSA typu móżdżkowego ( MSA-C). W obu typach zaburzeniom ruchowym mogą towarzyszyć objawy wegetatywne, takie jak hipotonia ortostatyczna. W przeciwieństwie do choroby Parkinsona (PD), wpływ leków dopaminergicznych na objawy parkinsonowskie jest bardzo ograniczony. Pomimo wielu wysiłków, jak dotąd nie zidentyfikowano żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby. Kilka linii dowodów, w tym dane epidemiologiczne, in vitro i in vivo, sugeruje, że galusan epigallokatechiny (EGCG) może opóźniać postęp choroby MSA poprzez modyfikację kilku aspektów patogenezy MSA, takich jak agregacja białek, stres oksydacyjny i gromadzenie żelaza . Dlatego niniejsze badanie ma na celu zbadanie wpływu EGCG na postęp choroby u pacjentów z MSA. Aby ocenić wpływ na postęp choroby, zostanie zastosowana ocena kliniczna i obrazowanie MR w dwuośrodkowym, prospektywnym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu III fazy. Pierwszorzędową miarą wyniku będzie zmiana objawów motorycznych od V1 do V7 mierzona za pomocą UMSARS-ME porównująca pacjentów otrzymujących placebo z pacjentami leczonymi verum. Drugorzędowym punktem końcowym skuteczności będzie zmiana z V1 na V7 w całkowitej punktacji UMSARS, w punktacji CGI oraz w parametrach MRI (globalny i regionalny zanik/odkładanie się żelaza) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i verum.

5.1 Wstęp Choroba: MSA jest synukleinopatią, która z różnych powodów nadaje się jako choroba modelowa do badania efektów modyfikujących przebieg choroby w neurodegeneracji zależnej od α-synukleiny (aSyn). Postęp choroby jest szybszy w porównaniu z PD, co pozwala na obserwację klinicznie istotnych efektów w krótszych okresach obserwacji. Ponieważ obecnie nie jest dostępne żadne skuteczne leczenie objawowe MSA, wpływ objawowych substancji czynnych na dane kliniczne jest ograniczony i jako środek porównawczy można zastosować placebo. Rozwiązuje to potencjalny problem etyczny konieczności pozbawienia pacjentów takiego leczenia objawowego podczas badania i podkreśla dużą medyczną potrzebę leczenia objawowego. Innym ważnym argumentem przemawiającym za badaniami nad neuroprotekcją w MSA jest to, że w trzech niezależnych badaniach EMSA, NNIPPS, MEMSA obserwowano bardzo podobną progresję choroby w określonym czasie, co umożliwia precyzyjną analizę mocy z wielkościami próbek i okresami obserwacji, które są odpowiednie dla badania inicjowanego przez badacza (IIT).

Cel terapeutyczny: Coraz więcej danych sugeruje, że toksyczne oligomery z nieprawidłowo sfałdowanych, specyficznych dla choroby białek odgrywają potencjalnie ważną rolę w śmierci komórek nerwowych w chorobach neurodegeneracyjnych. W szczególności w MSA, oligomeryczne gatunki agregatów aSyn wydają się mieć kluczowe znaczenie w mechanizmach patogenetycznych.

Związek farmakologiczny: Dane epidemiologiczne sugerują, że składniki herbaty mogą działać neuroprotekcyjnie na synukleinopatie u ludzi. Regularne spożywanie herbaty zmniejsza ryzyko zachorowania na PD o około 50%. Również dla MSA zaobserwowano wyraźny trend w sensie pozytywnego wpływu spożycia herbaty na ryzyko rozwoju choroby (OR = 0,5, 95% CI: 0,22-1,5, p = 0,09). EGCG, polifenol występujący na przykład w zielonej herbacie, hamuje tworzenie toksycznych oligomerów aSyn in vitro i przekształca oligomery aSyn poprzez bezpośrednie oddziaływanie w alternatywne, nietoksyczne formy oligomerów. Ponadto EGCG wykazuje działanie neuroprotekcyjne w mysim modelu PD z 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną (MPTP). Ponadto EGCG jest przeciwutleniaczem i chelatorem żelaza, a zatem ma potencjalnie bardziej korzystny wpływ na synukleinopatie.

Właściwości farmakokinetyczne EGCG badano u ludzi w surowicy oraz u gryzoni w surowicy i narządach, w tym szczegółowo w mózgu. Stwierdzono, że wielokrotne doustne podawanie dawek EGCG powoduje znaczny wzrost poziomu w surowicy zdrowych osób dorosłych w porównaniu z pojedynczą dawką. Proponowana dzienna dawka 1200 mg EGCG jest porównywalna z około 15 do 30 filiżankami zielonej herbaty (w zależności od sposobu przygotowania) (Prof. F. Paul, Berlin, os. kom.). Doświadczenia na zwierzętach na gryzoniach wykazały, że po pojedynczym podaniu i.v. dawki EGCG, substancja ta znajduje się w mózgu w znacznych ilościach.

5.2 Uzasadnienie badania MSA jest szybko postępującym schorzeniem ze średnim czasem przeżycia około 7 lat po pierwszym objawie klinicznym. Obecnie nie jest dostępne żadne silne leczenie objawowe. Nie istnieje również terapia modyfikująca przebieg choroby. Rosnące w ostatnich latach zrozumienie patologicznych mechanizmów choroby pozwala na opracowanie nowych opcji leczenia, które mają modyfikujący wpływ na postęp choroby. Dlatego pilnie potrzebne są terapie, które wpłyną na centralny leżący u podstaw mechanizm patologiczny, którym wydaje się być wewnątrzkomórkowa agregacja toksycznych oligomerów aSyn.

Wykazano, że EGCG, polifenol występujący w zielonej herbacie, hamuje tworzenie toksycznych oligomerów aSyn in vitro i przekształca oligomery aSyn w nietoksyczne formy oligomerów. Istnieją również dowody na działanie neuroprotekcyjne w mysich modelach PD MPTP i jest przeciwutleniaczem i chelatorem żelaza. Obecnie prowadzone są 63 badania kliniczne, w których EGCG stosowano w różnych wskazaniach, takich jak stwardnienie rozsiane, różne formy raka i choroba Huntingtona. Wszystkie wykazały dobrą tolerancję i bezpieczeństwo przy stosowanych dawkach EGCG do 1200 mg na dobę, co świadczy o bezpieczeństwie leku w kontrolowanych warunkach klinicznych.

Dane te dostarczają solidnych przesłanek do testowania w badaniu klinicznym, czy suplementacja EGCG może zakłócać podstawowy mechanizm choroby w MSA, aw konsekwencji opóźniać kliniczny postęp niepełnosprawności związanej z MSA.

5.3 Skutki uboczne i ocena ryzyka i korzyści 5.3.1 Skutki uboczne We wszystkich badaniach klinicznych oceniających doustne przyjmowanie zielonej herbaty/EGCG w różnych dawkach i postaciach farmakologicznych, EGCG wykazało dobre bezpieczeństwo i tolerancję w dziennych dawkach do 1200 mg przez ponad okres 6 miesięcy. Działania niepożądane zgłaszane po podaniu EGCG były zwykle łagodne i nie występowały częściej niż po zastosowaniu placebo (wzdęcia, ból głowy, nudności, zawroty głowy, skurcze brzucha i bóle mięśni). Inne zgłaszane działania niepożądane (nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból głowy, wielomocz, drżenie, zaburzenia snu, nudności/wymioty) są spowodowane zawartością kofeiny w zielonej herbacie i nie są spowodowane przez EGCG, ponieważ żadne badania z użyciem czystego EGCG nie wykazały takich skutków ubocznych efekty.

Jak dotąd nie stwierdzono istotnych lub trwałych zmian w szeroko zakrojonych klinicznych testach surowicy; nie odnotowano również wpływu na parametry życiowe po zastosowaniu EGCG. Zgłaszano jedynie minimalne i przejściowe zmiany ciśnienia krwi, wyników badań echokardiograficznych, testów czynnościowych wątroby i stężenia lipidów w surowicy. W badaniu Chow i in. zdrowym osobom podawano 800 mg EGCG lub polifenonu E (mieszanina kilku ekstraktów z zielonej herbaty z 50-75% udziałem EGCG) raz dziennie lub 400 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo przez okres 4 tygodni. U kilku osób wystąpiły tylko łagodne działania niepożądane (wzdęcia, ból brzucha, nudności, ból głowy, zawroty głowy i ból mięśni), które nie występowały częściej niż w przypadku placebo.

W badaniu SuniMS, NCT ID: 00525668, nie zarejestrowano SUSAR u 120 pacjentów z ustępująco-nawrotową postacią SM, którym podawano 800 mg Sunphenon/EGCG dziennie. Byli również w stanie wykazać doskonałą tolerancję. Tylko 15 pacjentów wykazało łagodne, nieistotne klinicznie podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, które niekoniecznie jest spowodowane badanym lekiem. Trwające badanie SUPREMES, NCT ID: 00799, jak dotąd nie zarejestrowało żadnych SUSAR u 60 pacjentów z postępującym SM, którzy przyjmowali do 1200 mg EGCG dziennie przez okres do 48 miesięcy.

W badaniu przeprowadzonym przez Chen i wsp. można było wykazać znaczący efekt ochronny doustnego podania EGCG u myszy z toksyczną niewydolnością wątroby spowodowaną przez tetrachlorowęglowodory. Poza tym znane są pojedyncze przypadki hepatotoksyczności po zastosowaniu różnych form polifenoli zielonej herbaty. W okresie między 1999 a 2008 rokiem opublikowano 34 opisy takich przypadków, z których 29 wykazało pozytywne odstawienie prowokacji, a 7 wykazało pozytywną ponowną prowokację. Objawy kliniczne i patologiczne obejmowały łagodne podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, cholestazę, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie komórek wątrobowych i martwicę komórek wątrobowych. Objawy były zwykle całkowicie odwracalne po odstawieniu leku. Jeden pacjent zmarł z powodu niewydolności wątroby. Objawy toksyczności wątroby odnotowano między 9. dniem a 5. miesiącem po rozpoczęciu terapii dawkami 187,5 -468,75mg EGCG/dzień).

Należy wspomnieć o wycofaniu ekstraktu z zielonej herbaty w Hiszpanii i Francji (Exolise®) kilka lat temu. Po zastosowaniu tego leku odnotowano kilka przypadków ciężkiej hepatotoksyczności. Objawy takie jak żółtaczka, masywny wzrost aktywności aminotransferaz wystąpiły nie później niż 12 tygodni po rozpoczęciu kuracji ekstraktem w kapsułkach i były całkowicie odwracalne kilka tygodni po odstawieniu leku. Dokładne mechanizmy leżące u ich podstaw nie zostały całkowicie opracowane. Być może wynika to z SAE charakterystycznego dla Exolise® i związanego z procesem produkcyjnym (techniki ekstrakcji wodno-alkoholowej). Z tego powodu tylko dystrybucja Exolise® została wstrzymana przez odpowiednie władze, ale nie dystrybucja innych ekstraktów z zielonej herbaty (patrz także następujące publikacje WHO): www.who.int/entity/medicines/publications/ ograniczona farmacja2005.pdf Nie ustalono jeszcze, które części polifenoli i ich metabolitów odpowiadają za działanie hepatotoksyczne. Mimo że w większości przypadków podawano mieszanki zielonej herbaty i polifenoli, podejrzewa się, że EGCG jako główny składnik ekstraktów z zielonej herbaty wykazuje działanie hepatotoksyczne. Na korzyść tej hipotezy przemawia fakt, że istnieją doniesienia o podwyższonych wartościach transaminaz podczas leczenia EGCG u ludzi oraz o interakcjach z innymi substancjami. Wiadomo, że EGCG wiąże się z receptorami α- i β-estrogenowymi i nasila reakcje wywołane przez 17 β-estradiol u myszy. EGCG jest znanym inhibitorem katecholo-O-metylotransferazy (COMT), która katalizuje degradację substancji egzogennych i endogennych.

Podejrzewa się, że COMT odgrywa ważną rolę w biotransformacji katechin zielonej herbaty. Polimorfizmy COMT z niską aktywnością COMT mogą skutkować podwyższonym poziomem toksycznych metabolitów EGCG w osoczu.

Cytotoksyczność EGCG w hepatocytach wydaje się być niska in vitro i tylko dawki wielokrotnie większe w porównaniu z dawkami stosowanymi w badaniach klinicznych prowadzą do martwicy wątroby w modelach zwierzęcych. Należy również wziąć pod uwagę wyjątkowo niską biodostępność u ludzi.

Na podstawie wszystkich ostatnich badań z użyciem ekstraktu z zielonej herbaty i EGCG nie ma doniesień o trwałym i poważnym wpływie na układy fizjologiczne (krążenie krwi, układ oddechowy, ośrodkowy układ nerwowy i drogi moczowe). Nadal istnieją pojedyncze doniesienia o efektach hepatotoksycznych w kontekście spożycia ekstraktów z zielonej herbaty/EGCG.

Podsumowując, wszystkie dane przemawiają za dobrą tolerancją substancji. Więcej informacji znajduje się w broszurze badacza (Polyphenon E).

5.3.2 Ocena ryzyka i korzyści Przedstawione dane wskazują na bezpieczny profil farmakologiczny poza pojedynczymi przypadkami hepatotoksyczności, które można kontrolować za pomocą rutynowych badań parametrów czynności wątroby w surowicy. Dane przedkliniczne sugerują molekularny sposób działania EGCG, który wydaje się być ukierunkowany na podstawowe mechanizmy patologiczne aktywne w MSA. W przypadku braku jakiejkolwiek skutecznej interwencji objawowej, ochronnej lub leczniczej w przypadku tego wyniszczającego zaburzenia ocena ryzyka i korzyści uzasadnia przeprowadzenie proponowanego badania klinicznego.