SARC023：MPNST（悪性末梢神経鞘腫瘍）患者におけるガネテスピブとシロリムス
切除不能または転移性悪性末梢神経鞘腫瘍を含む再発性または難治性肉腫患者に対するガネテスピブと mTOR 阻害剤シロリムスの併用の第 I/II 相試験
第 1 相：切除不能または転移性散発性または神経線維腫症 1 型（NF1）関連 MPNST を含む難治性または再発性肉腫の患者にシロリムスと組み合わせて投与した場合のガネテスピブの安全性、忍容性、および最大耐用量（MTD）/推奨用量を評価する。 フェーズ I の登録は終了しました。
第 2 相: 切除不能または転移性散発性または NF1 関連 MPNST 患者に対するガネテスピブとシロリムスの併用の臨床的利点を判断すること。
調査の概要
詳細な説明
以前は、遺伝子操作された MPNST マウス モデルまたはヒト MPNST で腫瘍退縮を引き起こすことができた標的薬剤はありませんでした。 Cichowski 博士の研究室から最近発表されたデータは、Hsp90 阻害剤を使用して、哺乳動物標的のラパマイシン (mTOR) 阻害剤シロリムスと組み合わせて小胞体ストレスを増強すると、トランスジェニック MPNST マウスモデルで劇的な腫瘍縮小がもたらされ、これは小胞体への重大な損傷と相関していることを示しました。そして細胞死。 ガネテスピブは、新規の注射可能な Hsp90 の低分子阻害剤であり、現在、良好な安全性プロファイルと有望な初期結果を備えた幅広い腫瘍タイプの成人で調査されています。 ガネテスピブは、明らかな薬理学的相互作用のないさまざまな標的薬剤を用いた前臨床の in vivo モデルで研究されています。 シロリムスは、市販の経口投与 mTOR 阻害剤であり、FDA 承認の進行性転移性腎細胞癌の薬剤であるテムシロリムスの活性代謝物です。 シロリムスは、さまざまな種類の腫瘍において、複数の細胞傷害性薬剤および標的薬剤と組み合わせて研究され、忍容性が確認されています。 強力な前臨床的根拠に基づいて、研究者らは、ガネテスピブとシロリムスの併用が難治性 MPNST 患者の腫瘍退縮を引き起こすという仮説を立てています。
研究者らは、MPNST を含む難治性肉腫患者を対象に、シロリムスと組み合わせたガネテスピブの多施設非盲検第 I/II 相試験を提案しています。 Hsp90 阻害剤と mTOR 阻害剤は、さまざまな前臨床の骨肉腫および軟部組織肉腫モデルでも利点を示しています。 研究者らは、別々の潜在的に相乗的な経路で作用するこれらの薬剤は、他の難治性の骨および軟部組織の肉腫にも有益であると仮定しています。 したがって、第I相コンポーネントは難治性肉腫の患者に開放され、登録も促進されます。 推奨用量が決定されると、フェーズ II 試験が実施されます。 第II相試験の集団は、MPNSTと診断された患者に限定されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Santa Monica、California、アメリカ、90403
- Sarcoma Oncology Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Iowa
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- University of Iowa
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- University of Michigan
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63130
- Washington University
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- Huntsman Cancer Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -16歳以上の患者
- -切除不能または転移性組織学的に確認された散発性またはNF1関連の高悪性度MPNSTの患者
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2
- -患者は少なくとも1つの測定可能な腫瘍を持っている必要があります
- -患者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります（毒性<グレード2）
- 錠剤全体を飲み込める必要があります
- 適切な臓器機能
- 正常な空腹時コレステロールとトリグリセリド
- コレステロールの薬を服用している可能性があります
除外基準:
- -コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による現在の治療を受けている患者。 局所または吸入コルチコステロイドは許可されています。
- 制御されていない脳または軟膜髄膜転移（脳または軟膜髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む）
- 症候性うっ血性心不全
- 重度の肺機能障害
- 重大な血管疾患
- コントロール不良の糖尿病
- 活動性（急性または慢性）または制御不能な重症感染症 肝炎
- 胃腸機能の障害
- -活動的な出血性素因または重大な凝固障害のある患者
- シトクロム P450 アイソザイム 3A4 (CYP3A4)/ CYP2C19 基質の使用
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ガネテスピブ / シロリムス
ガネテスピブ + シロリムスの 28 日サイクル
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フェーズ 1 用量 1: 1、8、および 15 日目に 150 mg/m² IV を 1 時間かけて静脈内投与。フェーズ 1 用量 2: 1、8、および 15 日目に 200 mg/m² IV を 1 時間かけて静脈内投与。フェーズ 2: 1、8、および 15 日目に 200 mg/m² IV を 1 時間かけて静脈内投与
他の名前：
4mg を 1 日 1 回、連続投与スケジュールで経口摂取。サイクル 1 日 1 のみで 12 mg の負荷用量。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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シロリムスと組み合わせて投与した場合のガネテスピブの用量制限毒性の数。
時間枠：毒性は、最初の治療サイクルで評価されます (各サイクル = 28 日)
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難治性肉腫または切除不能または転移性散発性または神経線維腫症1型（NF1）関連MPNST患者にシロリムスと併用投与した場合のガネテスピブの安全性、忍容性、および最大耐量/推奨用量を評価すること。
最初のサイクルで観察された毒性は、MTD/推奨用量を定義するために使用されます。
毒性は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン 4.0 を使用して等級付けされます。
DLT は、ガネテスピブまたはシロリムスに起因する可能性がある、おそらく、または確実に起因する以下の事象のいずれかとして定義されます。
用量漸増を目的としたDLT観察期間は、治療の最初のサイクルになります。
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毒性は、最初の治療サイクルで評価されます (各サイクル = 28 日)
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シロリムスと組み合わせたガネテスピブの臨床的利点
時間枠：反応評価は、2 治療サイクルごとに実施されます (各サイクル = 28 日)
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世界保健機関 (WHO) 基準を使用して評価されます。
腫瘍評価は2サイクルごとに取得されます。
臨床的利益は、安定した疾患、部分奏効 (PR)、完全奏効 (CR) として定義されます。
WHOによる進行を経験しているが、治験責任医師の意見では、治療から利益を得ており、それ以外の場合は治療または研究基準を満たしていない患者の場合、患者がRECIST 1.1による進行を満たさない限り、治療を続けることができます。
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反応評価は、2 治療サイクルごとに実施されます (各サイクル = 28 日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ガネテスピブとシロリムスを組み合わせて投与した場合の血漿薬物動態プロファイルの変化 - 観測された最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：ベースラインで得られた治療前レベルと薬物動態分析は、サイクル1で行われます 15日目
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併用療法で投与した場合のガネテスピブとシロリムスの血漿薬物動態プロファイルを説明すること。
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ベースラインで得られた治療前レベルと薬物動態分析は、サイクル1で行われます 15日目
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末梢血単核細胞における薬力学パラメータの変化
時間枠：ベースラインとサイクル 1 日 15
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ガネテスピブおよびシロリムス投与前の 1 日目、および薬物投与後 6 時間の 15 日目に行われた末梢血単核細胞の薬力学的パラメーターの変化を調べること。
Hsp 阻害 (Hsp70)、mTOR 阻害 (ホスホ S6 および Akt リン酸化)、UPR 活性化 (EIF2alpha リン酸化) が調査されます。
ホスホ（ｐ）－Ａｋｔ、ｐ－ｅＩＦ２α、ｐ－Ｓ６、およびＨｓｐ７０についてウエスタンブロット分析を実施した。
各リン酸化タンパク質レーンの吸光度を記録し、対応する総タンパク質のレベルを正規化した後、タンパク質レベルを決定しました。
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ベースラインとサイクル 1 日 15
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患者から報告された痛みの重症度と日常活動に対する痛みの影響
時間枠：ベースラインおよびサイクル 3 の前
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ガネテスピブとシロリムスによる治療前と治療中に、患者から報告された痛みの重症度と痛みが日常生活に与える影響を評価すること。
数値評価尺度-11 (NRS-11) を使用して、痛みの重症度を評価します。
NRS-11 は、痛みの重症度を評価する 11 段階のセグメント化された数値スケールです。
これは、右端が「痛みなし」を表す 0、左端が「想像できる最悪の痛み」を表す 10 の水平線で構成されています。痛みが日常生活に支障をきたす程度。
患者は、過去 1 週間にさまざまな活動をどの程度の痛みが妨げたかを 0 (妨げない) から 10 (完全に妨げる) までのスコアで示すように求められます。
合計スコアは、7 つの項目すべてのスコアの平均を取ることによって得られます。したがって、合計の痛みの干渉スコアは 0 から 10 の範囲になります。
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ベースラインおよびサイクル 3 の前
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1 次元および 2 次元測定と比較した 3 次元 MRI (3D-MRI) 解析の有用性
時間枠：4ヶ月
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応答をより敏感に監視する方法として、1 次元および 2 次元測定と比較して、3 次元 MRI (3D-MRI) 分析の有用性を評価すること。
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4ヶ月
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シロリムスと併用投与した場合のガネテスピブの血漿薬物動態プロファイル
時間枠：サイクル 1 日 15
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ガネテスピブの血漿薬物動態プロファイルを半減期で説明すること。
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サイクル 1 日 15
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ガネテスピブの最大耐量 (MTD)/推奨用量 (RD) を決定する
時間枠：研究のフェーズ 1
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フェーズ 1 では、従来の 3+3 用量漸増設計が使用されました。
フェーズ 2 のすべての患者は、推奨用量で治療されました。
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研究のフェーズ 1
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Brigitte Widemann, MD、National Cancer Institute (NCI)
- 主任研究者：AeRang Kim, MD, PhD、Children's National
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研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SARC023
- CDMRP-NF120087 (その他の助成金/資金番号：Department of Defense)
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