Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

SARC023: Ганетеспиб и сиролимус у пациентов с МПНСТ (злокачественные опухоли оболочек периферических нервов)

1 мая 2019 г. обновлено: Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Фаза I/II клинических испытаний ганетеспиба в комбинации с ингибитором mTOR сиролимусом у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными саркомами, включая неоперабельные или метастатические злокачественные опухоли оболочек периферических нервов

Фаза 1: оценить безопасность, переносимость и максимально переносимую дозу (MTD)/рекомендованную дозу ганетеспиба при введении в комбинации с сиролимусом у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими саркомами, включая нерезектабельные или метастатические спорадические или нейрофиброматоз 1 типа (NF1), связанные с MPNST. Запись на I этап закрыта.

Фаза 2: определить клиническую пользу ганетеспиба в комбинации с сиролимусом у пациентов с неоперабельной или метастатической спорадической или связанной с NF1 MPNST.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Ранее никакие таргетные агенты не могли вызвать регрессию опухоли в генетически модифицированной мышиной модели MPNST или MPNST человека. Недавно опубликованные данные из лаборатории доктора Циховски продемонстрировали, что использование ингибиторов Hsp90 для усиления стресса эндоплазматического ретикулума в сочетании с сиролимусом, ингибитором рапамицина (mTOR) у млекопитающих, привело к резкому уменьшению опухоли в модели трансгенных мышей MPNST, что коррелировало с глубоким повреждением эндоплазматического ретикулума. и гибель клеток. Ганетеспиб представляет собой новый инъекционный низкомолекулярный ингибитор Hsp90, который в настоящее время исследуется у взрослых с широким спектром типов опухолей с благоприятным профилем безопасности и обнадеживающими ранними результатами. Ганетеспиб изучался в доклинических моделях in vivo с различными таргетными агентами без выраженных явных фармакологических взаимодействий. Сиролимус представляет собой коммерчески доступный ингибитор mTOR для перорального применения и является активным метаболитом темсиролимуса, который является одобренным FDA средством для лечения прогрессирующего метастатического почечно-клеточного рака. Сиролимус был изучен и хорошо переносится в сочетании с несколькими цитотоксическими и таргетными агентами при различных типах опухолей. Основываясь на убедительном доклиническом обосновании, исследователи предполагают, что ганетеспиб в сочетании с сиролимусом вызовет регрессию опухоли у пациентов с рефрактерным МПНСТ.

Исследователи предлагают многоучрежденческое открытое исследование фазы I/II ганетеспиба в комбинации с сиролимусом у пациентов с рефрактерной саркомой, включая MPNST. Ингибиторы Hsp90 и ингибиторы mTOR также продемонстрировали преимущества на различных доклинических моделях сарком костей и мягких тканей. Исследователи предполагают, что эти агенты, которые действуют по разным и потенциально синергическим путям, также будут полезны при других рефрактерных саркомах костей и мягких тканей. Таким образом, компонент фазы I будет открыт для пациентов с рефрактерными саркомами, что также ускорит зачисление. После определения рекомендуемой дозировки будет проведено исследование фазы II. Популяция исследования фазы II будет ограничена пациентами с диагнозом MPNST.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Соединенные Штаты, 52242
        • University of Iowa
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • University of Michigan
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63130
        • Washington University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84112
        • Huntsman Cancer Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

16 лет и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты ≥ 16 лет
  • Пациенты с нерезектабельной или метастатической, гистологически подтвержденной спорадической или связанной с NF1 высокой степенью MPNST.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
  • Пациенты должны иметь как минимум 1 поддающуюся измерению опухоль
  • Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии (токсичность <2 степени).
  • Должен уметь глотать целые таблетки
  • Адекватная функция органов
  • Нормальный уровень холестерина и триглицеридов натощак
  • Может принимать лекарства от холестерина

Критерий исключения:

  • Пациенты, получающие текущее лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
  • Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Тяжелые нарушения функции легких
  • Значительное сосудистое заболевание
  • Неконтролируемый диабет
  • Активный (острый или хронический) или неконтролируемый тяжелый инфекционный гепатит
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта
  • Пациенты с активным геморрагическим диатезом или выраженной коагулопатией
  • Использование субстратов изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4)/CYP2C19

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: ганетеспиб / сиролимус
28-дневные циклы ганетеспиб + сиролимус
Лекарство: ганетеспиб
Фаза 1 Доза 1: 150 мг/м² внутривенно в дни 1, 8 и 15 внутривенно в течение 1 часа; Фаза 1 Доза 2: 200 мг/м² в/в в дни 1, 8 и 15 внутривенно в течение 1 часа; Фаза 2: 200 мг/м² внутривенно в дни 1, 8 и 15 внутривенно в течение 1 часа
Другие имена:
  • СТА-9090
Лекарство: Сиролимус
4 мг перорально один раз в день по непрерывному графику дозирования; Нагрузочная доза 12 мг только в 1-й день цикла.
Другие имена:
  • Рапамицин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество ограничивающих дозу токсических эффектов ганетеспиба при введении в комбинации с сиролимусом.
Временное ограничение: Токсичность будет оцениваться в течение первого цикла лечения (каждый цикл = 28 дней).
Оценить безопасность, переносимость и максимальную переносимую/рекомендованную дозу ганетеспиба при введении в комбинации с сиролимусом у пациентов с рефрактерными саркомами или нерезектабельными или метастатическими спорадическими или нейрофиброматозами типа 1 (NF1), связанными с MPNST. Токсичность, наблюдаемая во время первого цикла, будет использоваться для определения МПД/рекомендуемой дозы. Токсичность будет оцениваться с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений NCI (CTCAE) версии 4.0. DLT будет определяться как любое из следующих событий, которые возможно, вероятно или определенно связаны с ганетеспибом или сиролимусом. Период наблюдения за ДЛТ с целью увеличения дозы будет первым циклом терапии.
Токсичность будет оцениваться в течение первого цикла лечения (каждый цикл = 28 дней).
Клиническая польза ганетеспиба в комбинации с сиролимусом
Временное ограничение: Оценка ответа будет проводиться после каждых 2 циклов лечения (каждый цикл = 28 дней).
Оценивается с использованием критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Оценки опухоли будут проводиться каждые 2 цикла. Клиническая польза определяется как стабилизация заболевания, частичный ответ (PR), полный ответ (CR). Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование по данным ВОЗ, но, по мнению лечащего исследователя, получают пользу от терапии и не отвечают другим критериям лечения или исследования, могут продолжать лечение до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто прогрессирование согласно RECIST 1.1.
Оценка ответа будет проводиться после каждых 2 циклов лечения (каждый цикл = 28 дней).

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение фармакокинетического профиля ганетеспиба и сиролимуса в плазме при применении в комбинации наблюдаемой максимальной концентрации в плазме (Cmax)
Временное ограничение: Уровни перед терапией взяты на исходном уровне, а фармакокинетический анализ проводится в 15-й день цикла 1.
Описать фармакокинетический профиль ганетеспиба и сиролимуса в плазме крови при их применении в составе комбинированной терапии.
Уровни перед терапией взяты на исходном уровне, а фармакокинетический анализ проводится в 15-й день цикла 1.
Изменения фармакодинамических показателей в мононуклеарных клетках периферической крови.
Временное ограничение: Исходный уровень и цикл 1, день 15
Изучение изменений фармакодинамических параметров в мононуклеарах периферической крови проводили в 1-й день до введения ганетеспиба и сиролимуса и на 15-й день, через 6 часов после введения препарата. Будут изучены ингибирование Hsp (Hsp70), ингибирование mTOR (фосфорилирование фосфо-S6 и Akt), активация UPR (фосфорилирование EIF2-альфа). Вестерн-блот-анализ проводили для фосфо(p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 и Hsp70. Регистрировали поглощение каждой дорожки фосфопротеина и определяли уровни белка после нормализации уровней соответствующего общего белка.
Исходный уровень и цикл 1, день 15
Выраженность боли, о которой сообщают пациенты, и влияние боли на повседневную деятельность
Временное ограничение: Исходный уровень и до цикла 3
Оценить тяжесть боли, о которой сообщают пациенты, и влияние боли на повседневную деятельность до и во время лечения ганетеспибом и сиролимусом. Числовая рейтинговая шкала-11 (NRS-11) будет использоваться для оценки тяжести боли. NRS-11 представляет собой сегментированную 11-балльную числовую шкалу самоотчета, которая оценивает тяжесть боли. Он состоит из горизонтальной линии, где 0 означает «отсутствие боли» на правом конце линии, а 10 — «самая сильная боль, которую вы можете себе представить» на левом конце. степень, в которой боль мешает повседневной деятельности. Пациентов просят указать, насколько сильно боль мешала различным видам деятельности на прошлой неделе, при этом баллы варьировались от 0 (не мешает) до 10 (полностью мешает). Общий балл получается путем получения среднего балла по всем 7 пунктам; таким образом, общая оценка интерференции боли может варьироваться от 0 до 10.
Исходный уровень и до цикла 3
Полезность анализа трехмерной МРТ (3D-MRI) в сравнении с одномерными и двумерными измерениями
Временное ограничение: 4 месяца
Оценить полезность анализа трехмерной МРТ (3D-MRI) по сравнению с одномерными и двумерными измерениями в качестве метода более точного мониторинга реакции.
4 месяца
Плазменный фармакокинетический профиль ганетеспиба при введении в комбинации с сиролимусом
Временное ограничение: Цикл 1 День 15
Описать фармакокинетический профиль ганетеспиба в плазме с точки зрения периода полувыведения.
Цикл 1 День 15
Определите максимально переносимую дозу (MTD)/рекомендуемую дозу (RD) ганетеспиба
Временное ограничение: Фаза 1 исследования
Для фазы 1 использовали обычную схему повышения дозы 3+3. Все пациенты в фазе 2 получали лечение в рекомендуемой дозе.
Фаза 1 исследования

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Соавторы

United States Department of Defense
Synta Pharmaceuticals Corp.

Следователи

  • Главный следователь: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
  • Главный следователь: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 декабря 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 апреля 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 июля 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 ноября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

6 декабря 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 декабря 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 мая 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 мая 2019 г.

Последняя проверка

1 апреля 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SARC023
  • CDMRP-NF120087 (Другой номер гранта/финансирования: Department of Defense)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться