SARC023: Ganetespib og Sirolimus hos pasienter med MPNST (maligne perifere nerveskjede-svulster)
En fase I/II-studie av Ganetespib i kombinasjon med mTOR-hemmeren Sirolimus for pasienter med tilbakevendende eller refraktære sarkomer, inkludert ikke-opererbare eller metastatiske ondartede svulster i perifer nerveskjede
Fase 1: For å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og maksimal tolerert dose (MTD)/anbefalt dose av ganetespib når det administreres i kombinasjon med sirolimus hos pasienter med refraktære eller residiverende sarkomer inkludert ikke-opererbare eller metastatiske sporadisk eller nevrofibromatose type 1 (NF1) assosiert MPNST. Fase I påmelding er stengt.
Fase 2: For å bestemme den kliniske fordelen av ganetespib i kombinasjon med sirolimus for pasienter med inoperabel eller metastatisk sporadisk eller NF1-assosiert MPNST.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Tidligere har ingen målrettede midler vært i stand til å forårsake tumorregresjon i en genetisk konstruert MPNST-musemodell eller human MPNST. Nylig publiserte data fra Dr. Cichowskis laboratorium demonstrerte bruk av Hsp90-hemmere for å øke endoplasmatisk retikulumstress kombinert med pattedyrmålet til rapamycin (mTOR)-hemmeren sirolimus førte til dramatisk tumorkrymping i en transgen MPNST-musemodell, som korrelerte med dyp retikulumskade på endoplasmisk og celledød. Ganetespib er en ny, injiserbar, lite molekylær hemmer av Hsp90 og undersøkes for tiden hos voksne med et bredt spekter av tumortyper med en gunstig sikkerhetsprofil og lovende tidlige resultater. Ganetespib har blitt studert i prekliniske in vivo-modeller med en rekke målrettede midler uten tydelige farmakologiske interaksjoner. Sirolimus er en kommersielt tilgjengelig oralt administrert mTOR-hemmer og er den aktive metabolitten til temsirolimus, som er FDA-godkjent middel for avansert metastatisk nyrecellekarsinom. Sirolimus har blitt studert og tolerert i kombinasjon med flere cytotoksiske og målrettede midler i en rekke tumortyper. Basert på et sterkt preklinisk rasjonale, antar etterforskerne at ganetespib i kombinasjon med sirolimus vil forårsake tumorregresjon hos pasienter med refraktære MPNSTs.
Etterforskerne foreslår en flerinstitusjonell åpen fase I/II-studie med ganetespib i kombinasjon med sirolimus hos pasienter med refraktært sarkom inkludert MPNST. Hsp90-hemmere og mTOR-hemmere har også begge vist fordeler i en rekke prekliniske ben- og bløtvevssarkommodeller. Etterforskerne antar at disse midlene som virker på separate og potensielt synergistiske veier også vil være fordelaktig for andre ildfaste ben- og bløtvevssarkomer. Dermed vil fase I-komponenten være åpen for pasienter med refraktære sarkomer, noe som også vil fremskynde innmeldingen. Ved fastsettelse av anbefalt dosering vil en fase II-studie bli utført. Fase II-studiepopulasjonen vil være begrenset til pasienter med diagnosen MPNST.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Santa Monica, California, Forente stater, 90403
- Sarcoma Oncology Center
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Forente stater, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Forente stater, 52242
- University of Iowa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
- University of Michigan
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63130
- Washington University
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
- Huntsman Cancer Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter ≥ 16 år
- Pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk histologisk bekreftet sporadisk eller NF1-assosiert høygradig MPNST
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
- Pasienter må ha minst 1 målbar svulst
- Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling (toksisitet < grad 2)
- Må kunne svelge hele piller
- Tilstrekkelig organfunksjon
- Normalt fastende kolesterol og triglyserider
- Kan være på kolesterolmedisiner
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter som får nåværende behandling med kortikosteroider eller annet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
- Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
- Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
- Alvorlig nedsatt lungefunksjon
- Betydelig karsykdom
- Ukontrollert diabetes
- Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner hepatitt
- Nedsatt mage-tarmfunksjon
- Pasienter med aktiv, blødende diatese eller betydelig koagulopati
- Bruk av cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4)/CYP2C19 substrater
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: ganetespib / sirolimus
28-dagers sykluser av ganetespib + sirolimus
|
Fase 1 Dose 1: 150 mg/m² IV på dag 1, 8 og 15 intravenøst over 1 time; Fase 1 Dose 2: 200 mg/m² IV på dag 1, 8 og 15 intravenøst over 1 time; Fase 2: 200 mg/m² IV på dag 1, 8 og 15 intravenøst over 1 time
Andre navn:
4 mg tatt oralt en gang daglig på en kontinuerlig doseringsplan; Belastningsdose 12 mg kun på syklus 1 dag 1.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall dosebegrensende toksisiteter av Ganetespib når det administreres i kombinasjon med Sirolimus.
Tidsramme: Toksisiteter vil bli evaluert over den første behandlingssyklusen (hver syklus = 28 dager)
|
For å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og maksimal tolerert/anbefalt dose av ganetespib når det administreres i kombinasjon med sirolimus hos pasienter med refraktære sarkomer eller inoperabel eller metastatisk sporadisk eller nevrofibromatose type 1 (NF1) assosiert MPNST.
Toksisiteter observert under den første syklusen vil bli brukt til å definere MTD/anbefalt dose.
Toksisitet vil bli gradert ved å bruke NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0.
DLT vil bli definert som en av følgende hendelser som muligens, sannsynligvis eller definitivt kan tilskrives ganetespib eller sirolimus.
DLT-observasjonsperioden for doseøkning vil være den første behandlingssyklusen.
|
Toksisiteter vil bli evaluert over den første behandlingssyklusen (hver syklus = 28 dager)
|
|
Klinisk fordel av Ganetespib i kombinasjon med Sirolimus
Tidsramme: Responsevalueringer vil bli utført etter hver 2 behandlingssyklus (hver syklus=28 dager)
|
Vurdert ved hjelp av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.
Tumorvurderinger vil bli innhentet hver 2. syklus.
Klinisk nytte er definert som stabil sykdom, partiell respons (PR), komplett respons (CR).
For pasienter som opplever progresjon av WHO, men etter den behandlende utrederens oppfatning drar nytte av behandlingen og ikke på annen måte har oppfylt behandlings- eller studiekriterier, kan fortsette med behandling så lenge pasienten ikke har oppnådd progresjon etter RECIST 1.1.
|
Responsevalueringer vil bli utført etter hver 2 behandlingssyklus (hver syklus=28 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i plasmafarmakokinetisk profil for Ganetespib og Sirolimus når de administreres i kombinasjonsobservert maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: Pre-terapinivåer tegnet ved baseline og farmakokinetisk analyse forekommer på syklus 1 dag 15
|
For å beskrive den plasmafarmakokinetiske profilen til ganetespib og sirolimus når de administreres i kombinasjonsterapi.
|
Pre-terapinivåer tegnet ved baseline og farmakokinetisk analyse forekommer på syklus 1 dag 15
|
|
Endringer i farmakodynamiske parametre i mononukleære celler i perifert blod
Tidsramme: Grunnlinje og syklus 1 Dag 15
|
For å utforske endringer i farmakodynamiske parametere i perifere mononukleære blodceller utført på dag 1 før administrering av ganetespib og sirolimus, og på dag 15, 6 timer etter administrering av legemiddel.
Hsp-hemming (Hsp70), mTOR-hemming (fosfo-S6 og Akt Fosforylering), UPR-aktivering (EIF2alfa-fosforylering) vil bli utforsket.
Western blot-analyser ble utført for fosfo (p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 og Hsp70.
Absorbansen til hvert fosfoproteinfelt ble registrert og proteinnivåer ble bestemt etter normalisering for nivåer av tilsvarende totalt protein.
|
Grunnlinje og syklus 1 Dag 15
|
|
Pasientrapportert smertealvorlighet og smertens innvirkning på daglige aktiviteter
Tidsramme: Grunnlinje og før syklus 3
|
For å vurdere pasientrapportert smerte alvorlighetsgrad og virkningen av smerte på daglige aktiviteter før og under behandling med ganetespib og sirolimus.
Numerisk vurderingsskala-11 (NRS-11) vil bli brukt for å vurdere alvorlighetsgraden av smerte.
NRS-11 er en selvrapportert segmentert 11-punkts numerisk skala som vurderer smertens alvorlighetsgrad.
Den består av en horisontal linje med 0 som representerer "ingen smerte" i høyre ende av linjen og 10 representerer "verste smerte du kan forestille deg" i venstre ende. The Brief Pain Inventory er et 7-elements selvrapporteringsskjema som måler i hvilken grad smerte forstyrrer daglig funksjon.
Pasientene blir bedt om å angi hvor mye smerte som har forstyrret ulike aktiviteter den siste uken, med skårer fra 0 (forstyrrer ikke) til 10 (helt forstyrrer).
En total poengsum oppnås ved å ta gjennomsnittet av poengsummene for alle 7 elementene; dermed kan den totale smerteinterferensscore variere fra 0 til 10.
|
Grunnlinje og før syklus 3
|
|
Nytte av tredimensjonal MR-analyse (3D-MRI) sammenlignet med 1-dimensjonale og 2-dimensjonale målinger
Tidsramme: 4 måneder
|
For å evaluere nytten av tredimensjonal MR-analyse (3D-MRI) sammenlignet med 1-dimensjonale og 2-dimensjonale målinger som en metode for mer følsom overvåking av respons.
|
4 måneder
|
|
Plasma farmakokinetisk profil av Ganetespib når det administreres i kombinasjon med Sirolimus
Tidsramme: Syklus 1 Dag 15
|
For å beskrive den plasmafarmakokinetiske profilen til ganetespib i form av halveringstid.
|
Syklus 1 Dag 15
|
|
Bestem maksimal tolerert dose (MTD)/anbefalt dose (RD) av Ganetespib
Tidsramme: Fase 1 av studien
|
En konvensjonell 3+3 doseeskaleringsdesign ble brukt for fase 1.
Alle pasienter i fase 2 ble behandlet med anbefalt dose.
|
Fase 1 av studien
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
- Hovedetterforsker: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i nervesystemet
- Neoplasmer, bindevev og mykt vev
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Nevromuskulære sykdommer
- Neoplasmer, nervevev
- Sykdommer i det perifere nervesystemet
- Neoplasmer i nervesystemet
- Neoplasmer, bindevev
- Neoplasmer i det perifere nervesystemet
- Neoplasmer, fibrøst vev
- Fibrosarkom
- Nevrofibrom
- Sarkom
- Neoplasmer i nerveskjede
- Nevrofibrosarkom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Anti-infeksjonsmidler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antibakterielle midler
- Antibiotika, antineoplastisk
- Antifungale midler
- Sirolimus
Andre studie-ID-numre
- SARC023
- CDMRP-NF120087 (Annet stipend/finansieringsnummer: Department of Defense)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .