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SARC023: Ganetespib e Sirolimus in pazienti con MPNST (tumori maligni della guaina dei nervi periferici)

1 maggio 2019 aggiornato da: Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Uno studio di fase I/II di Ganetespib in combinazione con l'inibitore mTOR Sirolimus per pazienti con sarcomi ricorrenti o refrattari inclusi tumori maligni della guaina del nervo periferico non resecabili o metastatici

Fase 1: valutare la sicurezza, la tollerabilità e la dose massima tollerata (MTD)/dose raccomandata di ganetespib quando somministrato in combinazione con sirolimus in pazienti con sarcomi refrattari o recidivati, inclusi MPNST sporadico non resecabile o metastatico o associato a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Le iscrizioni alla fase I sono state chiuse.

Fase 2: determinare il beneficio clinico di ganetespib in combinazione con sirolimus per i pazienti con MPNST non resecabile o metastatico sporadico o associato a NF1.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

In precedenza, nessun agente mirato è stato in grado di causare la regressione del tumore in un modello di topo MPNST geneticamente modificato o MPNST umano. I dati pubblicati di recente dal laboratorio del Dr. Cichowski hanno dimostrato che l'uso di inibitori Hsp90 per migliorare lo stress del reticolo endoplasmatico accoppiato con il bersaglio sirolimus dell'inibitore della rapamicina (mTOR) nei mammiferi ha portato a un drastico restringimento del tumore in un modello di topo MPNST transgenico, correlato a un profondo danno al reticolo endoplasmatico e morte cellulare. Ganetespib è un nuovo inibitore di piccole molecole iniettabili di Hsp90 ed è attualmente in fase di studio negli adulti con un'ampia gamma di tipi di tumore con un profilo di sicurezza favorevole e risultati iniziali promettenti. Ganetespib è stato studiato in modelli preclinici in vivo con una varietà di agenti mirati senza interazioni farmacologiche apparenti marcate. Sirolimus è un inibitore di mTOR somministrato per via orale disponibile in commercio ed è il metabolita attivo di temsirolimus, che è un agente approvato dalla FDA per il carcinoma a cellule renali metastatico avanzato. Sirolimus è stato studiato e tollerato in combinazione con più agenti citotossici e mirati in una varietà di tipi di tumore. Sulla base di un forte razionale preclinico, i ricercatori ipotizzano che il ganetespib in combinazione con il sirolimus causerà la regressione del tumore nei pazienti con MPNST refrattari.

I ricercatori propongono uno studio multi-istituzionale in aperto di fase I/II di ganetespib in combinazione con sirolimus in pazienti con sarcoma refrattario incluso MPNST. Anche gli inibitori di Hsp90 e gli inibitori di mTOR hanno entrambi dimostrato benefici in una varietà di modelli preclinici di sarcoma osseo e dei tessuti molli. I ricercatori ipotizzano che questi agenti che lavorano su percorsi separati e potenzialmente sinergici saranno utili anche per altri sarcomi ossei e dei tessuti molli refrattari. Pertanto, il componente di fase I sarà aperto ai pazienti con sarcomi refrattari, il che accelererà anche l'arruolamento. Dopo aver determinato il dosaggio raccomandato, verrà condotto uno studio di fase II. La popolazione dello studio di fase II sarà limitata ai pazienti con diagnosi di MPNST.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Santa Monica, California, Stati Uniti, 90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Stati Uniti, 52242
        • University of Iowa
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • University of Michigan
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63130
        • Washington University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84112
        • Huntsman Cancer Institute

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti di età ≥ 16 anni
  • Pazienti con MPNST di alto grado non resecabile o metastatico istologicamente confermato sporadico o associato a NF1
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
  • I pazienti devono avere almeno 1 tumore misurabile
  • I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali (tossicità < grado 2)
  • Deve essere in grado di ingoiare pillole intere
  • Adeguata funzionalità degli organi
  • Normale colesterolo e trigliceridi a digiuno
  • Potrebbe assumere farmaci per il colesterolo

Criteri di esclusione:

  • Pazienti in trattamento in corso con corticosteroidi o un altro immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
  • Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Funzione polmonare gravemente compromessa
  • Malattia vascolare significativa
  • Diabete non controllato
  • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o incontrollate epatite
  • Compromissione della funzione gastrointestinale
  • Pazienti con diatesi emorragica attiva o coagulopatia significativa
  • Uso di substrati del citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4)/ CYP2C19

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: ganetespib/sirolimus
Cicli di 28 giorni di ganetespib + sirolimus
Droga: gantespib
Fase 1 Dose 1: 150 mg/m² EV nei giorni 1, 8 e 15 per via endovenosa nell'arco di 1 ora; Fase 1 Dose 2: 200 mg/m² EV nei giorni 1, 8 e 15 per via endovenosa nell'arco di 1 ora; Fase 2: 200 mg/m² EV nei giorni 1, 8 e 15 per via endovenosa nell'arco di 1 ora
Altri nomi:
  • STA-9090
Droga: Sirolimo
4 mg assunti per via orale una volta al giorno con un programma di dosaggio continuo; Dose di carico 12 mg solo nel ciclo 1 giorno 1.
Altri nomi:
  • Rapamicina

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di tossicità limitanti la dose di Ganetespib quando somministrato in combinazione con Sirolimus.
Lasso di tempo: Le tossicità saranno valutate durante il primo ciclo di trattamento (ogni ciclo=28 giorni)
Valutare la sicurezza, la tollerabilità e la dose massima tollerata/raccomandata di ganetespib quando somministrato in combinazione con sirolimus in pazienti con sarcomi refrattari o MPNST non resecabile o metastatico sporadico o associato a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Le tossicità osservate durante il primo ciclo saranno utilizzate per definire la MTD/dose raccomandata. La tossicità sarà classificata utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 dell'NCI. La DLT sarà definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi che sono possibilmente, probabilmente o sicuramente attribuibili a ganetespib o sirolimus. Il periodo di osservazione della DLT ai fini dell'aumento della dose sarà il primo ciclo di terapia.
Le tossicità saranno valutate durante il primo ciclo di trattamento (ogni ciclo=28 giorni)
Beneficio clinico di Ganetespib in combinazione con Sirolimus
Lasso di tempo: Le valutazioni della risposta verranno eseguite dopo ogni 2 cicli di trattamento (ogni ciclo=28 giorni)
Valutato utilizzando i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Le valutazioni del tumore saranno ottenute ogni 2 cicli. Il beneficio clinico è definito come malattia stabile, risposta parziale (PR), risposta completa (CR). Per i pazienti che manifestano una progressione secondo l'OMS ma, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, stanno traendo beneficio dalla terapia e non hanno altrimenti soddisfatto i criteri fuori dal trattamento o dallo studio, possono continuare il trattamento fino a quando il paziente non ha raggiunto la progressione secondo RECIST 1.1.
Le valutazioni della risposta verranno eseguite dopo ogni 2 cicli di trattamento (ogni ciclo=28 giorni)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica del profilo farmacocinetico plasmatico di Ganetespib e Sirolimus quando somministrati alla concentrazione plasmatica massima osservata dalla combinazione (Cmax)
Lasso di tempo: I livelli pre-terapia tracciati al basale e l'analisi farmacocinetica si verificano il giorno 15 del ciclo 1
Descrivere il profilo farmacocinetico plasmatico di ganetespib e sirolimus quando somministrati in terapia di associazione.
I livelli pre-terapia tracciati al basale e l'analisi farmacocinetica si verificano il giorno 15 del ciclo 1
Cambiamenti nei parametri farmacodinamici nelle cellule mononucleari del sangue periferico
Lasso di tempo: Basale e ciclo 1 giorno 15
Per esplorare i cambiamenti nei parametri farmacodinamici nelle cellule mononucleate del sangue periferico eseguite il giorno 1 prima della somministrazione di ganetespib e sirolimus e il giorno 15, 6 ore dopo la somministrazione del farmaco. Verranno esplorate l'inibizione di Hsp (Hsp70), l'inibizione di mTOR (fosforilazione di fosfo-S6 e Akt), l'attivazione di UPR (fosforilazione di EIF2alfa). Le analisi Western blot sono state eseguite per fosfo (p) -Akt, p-eIF2α, p-S6 e Hsp70. L'assorbanza di ciascuna corsia di fosfoproteine ​​è stata registrata e i livelli di proteine ​​sono stati determinati dopo la normalizzazione per i livelli di proteine ​​totali corrispondenti.
Basale e ciclo 1 giorno 15
Severità del dolore riferita dal paziente e impatto del dolore sulle attività quotidiane
Lasso di tempo: Basale e prima del Ciclo 3
Valutare la gravità del dolore riferito dal paziente e l'impatto del dolore sulle attività quotidiane prima e durante il trattamento con ganetespib e sirolimus. La Numerical Rating Scale-11 (NRS-11) verrà utilizzata per valutare la gravità del dolore. L'NRS-11 è una scala numerica segmentata a 11 punti self-report che valuta la gravità del dolore. Consiste in una linea orizzontale con 0 che rappresenta "nessun dolore" all'estremità destra della linea e 10 che rappresenta "il peggior dolore che si possa immaginare" all'estremità sinistra. Il Brief Pain Inventory è un questionario di autovalutazione di 7 voci che misura la misura in cui il dolore interferisce con il funzionamento quotidiano. Ai pazienti viene chiesto di indicare quanto dolore ha interferito con le varie attività nell'ultima settimana, con punteggi che vanno da 0 (non interferisce) a 10 (interferisce completamente). Un punteggio totale si ottiene prendendo la media dei punteggi di tutti e 7 gli item; pertanto, il punteggio totale dell'interferenza del dolore può variare da 0 a 10.
Basale e prima del Ciclo 3
Utilità dell'analisi MRI tridimensionale (3D-MRI) rispetto alle misurazioni unidimensionali e bidimensionali
Lasso di tempo: 4 mesi
Valutare l'utilità dell'analisi MRI tridimensionale (3D-MRI) rispetto alle misurazioni unidimensionali e bidimensionali come metodo per monitorare in modo più sensibile la risposta.
4 mesi
Profilo farmacocinetico plasmatico di Ganetespib quando somministrato in combinazione con Sirolimus
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 15
Descrivere il profilo farmacocinetico plasmatico di ganetespib in termini di emivita.
Ciclo 1 Giorno 15
Determinare la dose massima tollerata (MTD)/dose raccomandata (RD) di Ganetespib
Lasso di tempo: Fase 1 di studio
Per la fase 1 è stato utilizzato un disegno convenzionale di escalation della dose 3+3. Tutti i pazienti nella fase 2 sono stati trattati con la dose raccomandata.
Fase 1 di studio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Collaboratori

United States Department of Defense
Synta Pharmaceuticals Corp.

Investigatori

  • Investigatore principale: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
  • Investigatore principale: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 dicembre 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 aprile 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

1 luglio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 novembre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 dicembre 2013

Primo Inserito (Stima)

11 dicembre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 maggio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 maggio 2019

Ultimo verificato

1 aprile 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • SARC023
  • CDMRP-NF120087 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Department of Defense)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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