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SARC023 : Ganetespib et sirolimus chez les patients atteints de MPNST (tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques)

1 mai 2019 mis à jour par: Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Un essai de phase I/II de Ganetespib en association avec le sirolimus, un inhibiteur de mTOR, pour les patients atteints de sarcomes récurrents ou réfractaires, y compris les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques non résécables ou métastatiques

Phase 1 : Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la dose maximale tolérée (DMT)/dose recommandée de ganetespib lorsqu'il est administré en association avec le sirolimus chez des patients atteints de sarcomes réfractaires ou en rechute, y compris les MPNST associés à une neurofibromatose sporadique ou à une neurofibromatose de type 1 (NF1) non résécable ou métastatique. L'inscription à la phase I est fermée.

Phase 2 : Déterminer le bénéfice clinique du ganetespib en association avec le sirolimus chez les patients atteints de MPNST non résécable ou métastatique sporadique ou associé à la NF1.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Auparavant, aucun agent ciblé n'a été en mesure de provoquer une régression tumorale dans un modèle de souris MPNST génétiquement modifié ou un MPNST humain. Des données récemment publiées par le laboratoire du Dr Cichowski ont démontré que l'utilisation d'inhibiteurs de Hsp90 pour améliorer le stress du réticulum endoplasmique couplé à la cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR) sirolimus a conduit à un rétrécissement spectaculaire de la tumeur dans un modèle de souris MPNST transgénique, qui était corrélé à des dommages profonds au réticulum endoplasmique et la mort cellulaire. Ganetespib est un nouvel inhibiteur injectable à petite molécule de Hsp90 et est actuellement à l'étude chez des adultes présentant un large éventail de types de tumeurs avec un profil d'innocuité favorable et des résultats précoces prometteurs. Ganetespib a été étudié dans des modèles précliniques in vivo avec une variété d'agents ciblés sans interactions pharmacologiques apparentes marquées. Le sirolimus est un inhibiteur de mTOR administré par voie orale disponible dans le commerce et est le métabolite actif du temsirolimus, qui est un agent approuvé par la FDA pour le carcinome rénal métastatique avancé. Le sirolimus a été étudié et toléré en association avec de multiples agents cytotoxiques et ciblés dans une variété de types de tumeurs. Sur la base d'une justification préclinique solide, les chercheurs émettent l'hypothèse que le ganetespib en association avec le sirolimus entraînera une régression tumorale chez les patients atteints de MPNST réfractaires.

Les investigateurs proposent un essai ouvert multi-institutionnel de phase I/II du ganetespib en association avec le sirolimus chez des patients atteints de sarcome réfractaire incluant le MPNST. Les inhibiteurs de Hsp90 et les inhibiteurs de mTOR ont également démontré des avantages dans une variété de modèles précliniques de sarcome des os et des tissus mous. Les chercheurs émettent l'hypothèse que ces agents qui agissent sur des voies distinctes et potentiellement synergiques seront également bénéfiques pour d'autres sarcomes réfractaires des os et des tissus mous. Ainsi, le volet de phase I sera ouvert aux patients atteints de sarcomes réfractaires, ce qui accélérera également le recrutement. Une fois la posologie recommandée déterminée, une étude de phase II sera menée. La population de l'étude de phase II sera limitée aux patients avec un diagnostic de MPNST.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Santa Monica, California, États-Unis, 90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
        • University of Iowa
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63130
        • Washington University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Huntsman Cancer Institute

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients ≥ 16 ans
  • Patients atteints de MPNST de haut grade non résécable ou métastatique confirmée histologiquement sporadique ou associée à la NF1
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
  • Les patients doivent avoir au moins 1 tumeur mesurable
  • Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (toxicité < grade 2)
  • Doit être capable d'avaler des pilules entières
  • Fonction organique adéquate
  • Cholestérol et triglycérides normaux à jeun
  • Peut être sur des médicaments contre le cholestérol

Critère d'exclusion:

  • Patients recevant un traitement en cours par des corticoïdes ou un autre immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
  • Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Maladie vasculaire importante
  • Diabète non contrôlé
  • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées Hépatite
  • Altération de la fonction gastro-intestinale
  • Patients présentant une diathèse hémorragique active ou une coagulopathie importante
  • Utilisation de substrats de l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4)/CYP2C19 du cytochrome P450

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ganetespib / sirolimus
Cycles de 28 jours de ganetespib + sirolimus
Médicament: ganetespib
Phase 1 Dose 1 : 150 mg/m² IV les jours 1, 8 et 15 par voie intraveineuse pendant 1 heure ; Phase 1 Dose 2 : 200 mg/m² IV les jours 1, 8 et 15 par voie intraveineuse pendant 1 heure ; Phase 2 : 200 mg/m² IV les jours 1, 8 et 15 par voie intraveineuse pendant 1 heure
Autres noms:
  • STA-9090
Médicament: Sirolimus
4 mg pris par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu ; Dose de charge 12 mg au cycle 1 jour 1 uniquement.
Autres noms:
  • Rapamycine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de toxicités limitant la dose de Ganetespib lorsqu'il est administré en association avec le sirolimus.
Délai: Les toxicités seront évaluées au cours du premier cycle de traitement (chaque cycle = 28 jours)
Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la dose maximale tolérée/recommandée de ganetespib lorsqu'il est administré en association avec du sirolimus chez des patients atteints de sarcomes réfractaires ou de MPNST non résécables ou métastatiques sporadiques ou de neurofibromatose de type 1 (NF1). Les toxicités observées au cours du premier cycle seront utilisées pour définir la DMT/dose recommandée. La toxicité sera classée à l'aide des Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0. La DLT sera définie comme l'un des événements suivants qui sont probablement, probablement ou certainement attribuables au ganetespib ou au sirolimus. La période d'observation DLT aux fins de l'escalade de dose sera le premier cycle de traitement.
Les toxicités seront évaluées au cours du premier cycle de traitement (chaque cycle = 28 jours)
Bénéfice clinique du Ganetespib en association avec le sirolimus
Délai: Les évaluations de la réponse seront effectuées tous les 2 cycles de traitement (chaque cycle = 28 jours)
Évalué selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les évaluations des tumeurs seront obtenues tous les 2 cycles. Le bénéfice clinique est défini comme une maladie stable, une réponse partielle (RP), une réponse complète (RC). Pour les patients qui connaissent une progression selon l'OMS mais qui, de l'avis de l'investigateur traitant, tirent un bénéfice du traitement et n'ont pas autrement satisfait aux critères de traitement ou d'étude, peuvent continuer le traitement tant que le patient n'a pas atteint la progression selon RECIST 1.1.
Les évaluations de la réponse seront effectuées tous les 2 cycles de traitement (chaque cycle = 28 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du profil pharmacocinétique plasmatique du Ganetespib et du sirolimus lorsqu'ils sont administrés à la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée en association
Délai: Niveaux pré-thérapeutiques tirés au départ et l'analyse pharmacocinétique a lieu le jour 15 du cycle 1
Décrire le profil pharmacocinétique plasmatique du ganetespib et du sirolimus lorsqu'ils sont administrés en association.
Niveaux pré-thérapeutiques tirés au départ et l'analyse pharmacocinétique a lieu le jour 15 du cycle 1
Modifications des paramètres pharmacodynamiques dans les cellules mononucléaires du sang périphérique
Délai: Baseline et Cycle 1 Jour 15
Explorer les modifications des paramètres pharmacodynamiques dans les cellules mononucléaires du sang périphérique effectuées le jour 1 avant l'administration de ganetespib et de sirolimus, et le jour 15, 6 heures après l'administration du médicament. L'inhibition de Hsp (Hsp70), l'inhibition de mTOR (phospho-S6 et Akt Phosphorylation), l'activation de l'UPR (phosphorylation EIF2alpha) seront explorées. Des analyses Western blot ont été effectuées pour phospho (p) -Akt, p-eIF2α, p-S6 et Hsp70. L'absorbance de chaque voie de phosphoprotéine a été enregistrée et les niveaux de protéines ont été déterminés après normalisation pour les niveaux de protéines totales correspondantes.
Baseline et Cycle 1 Jour 15
Intensité de la douleur rapportée par les patients et impact de la douleur sur les activités quotidiennes
Délai: Au départ et avant le cycle 3
Évaluer l'intensité de la douleur signalée par les patients et l'impact de la douleur sur les activités quotidiennes avant et pendant le traitement par le ganetespib et le sirolimus. L'échelle d'évaluation numérique-11 (NRS-11) sera utilisée pour évaluer la gravité de la douleur. Le NRS-11 est une échelle numérique segmentée en 11 points d'auto-évaluation qui évalue la gravité de la douleur. Il se compose d'une ligne horizontale avec 0 représentant "pas de douleur" à l'extrémité droite de la ligne et 10 représentant "la pire douleur que vous puissiez imaginer" à l'extrémité gauche. Le Brief Pain Inventory est un questionnaire d'auto-évaluation en 7 points qui mesure la mesure dans laquelle la douleur interfère avec le fonctionnement quotidien. Les patients sont invités à indiquer dans quelle mesure la douleur a interféré avec diverses activités au cours de la semaine écoulée, avec des scores allant de 0 (n'interfère pas) à 10 (interfère complètement). Un score total est obtenu en prenant la moyenne des scores pour les 7 items ; ainsi, le score total d'interférence de la douleur peut varier de 0 à 10.
Au départ et avant le cycle 3
Utilité de l'analyse IRM tridimensionnelle (3D-MRI) par rapport aux mesures unidimensionnelles et bidimensionnelles
Délai: 4 mois
Évaluer l'utilité de l'analyse IRM tridimensionnelle (3D-MRI) par rapport aux mesures unidimensionnelles et bidimensionnelles en tant que méthode pour surveiller de manière plus sensible la réponse.
4 mois
Profil pharmacocinétique plasmatique du Ganetespib lorsqu'il est administré en association avec le sirolimus
Délai: Cycle 1 Jour 15
Décrire le profil pharmacocinétique plasmatique du ganetespib en termes de demi-vie.
Cycle 1 Jour 15
Déterminer la dose maximale tolérée (MTD)/la dose recommandée (RD) de Ganetespib
Délai: Phase 1 de l'étude
Une conception conventionnelle d'escalade de dose 3+3 a été utilisée pour la phase 1. Tous les patients en phase 2 ont été traités avec la dose recommandée.
Phase 1 de l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Collaborateurs

United States Department of Defense
Synta Pharmaceuticals Corp.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
  • Chercheur principal: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 novembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 décembre 2013

Première publication (Estimation)

11 décembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 mai 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 mai 2019

Dernière vérification

1 avril 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SARC023
  • CDMRP-NF120087 (Autre subvention/numéro de financement: Department of Defense)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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