SARC023: Ganetespib y Sirolimus en pacientes con MPNST (tumores malignos de la vaina del nervio periférico)
Un ensayo de fase I/II de ganetespib en combinación con el inhibidor de mTOR sirolimus para pacientes con sarcomas recurrentes o refractarios, incluidos tumores malignos de la vaina del nervio periférico irresecables o metastásicos
Fase 1: Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada (MTD)/dosis recomendada de ganetespib cuando se administra en combinación con sirolimus en pacientes con sarcomas refractarios o recidivantes, incluidos los MPNST asociados con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o esporádicos no resecables o metastásicos. La inscripción a la Fase I ha sido cerrada.
Fase 2: Determinar el beneficio clínico de ganetespib en combinación con sirolimus para pacientes con MPNST no resecable o metastásico esporádico o asociado a NF1.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Anteriormente, ningún agente dirigido ha sido capaz de causar la regresión del tumor en un modelo de ratón MPNST modificado genéticamente o MPNST humano. Los datos publicados recientemente del laboratorio del Dr. Cichowski demostraron que el uso de inhibidores de Hsp90 para mejorar el estrés del retículo endoplásmico junto con el inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) sirolimus condujo a una reducción drástica del tumor en un modelo de ratón transgénico MPNST, que se correlacionó con un daño profundo en el retículo endoplásmico y muerte celular. Ganetespib es un nuevo inhibidor inyectable de molécula pequeña de Hsp90 y actualmente se está investigando en adultos con una amplia gama de tipos de tumores con un perfil de seguridad favorable y resultados iniciales prometedores. Ganetespib se ha estudiado en modelos preclínicos in vivo con una variedad de agentes dirigidos sin interacciones farmacológicas aparentes marcadas. Sirolimus es un inhibidor de mTOR administrado por vía oral comercialmente disponible y es el metabolito activo de temsirolimus, que es un agente aprobado por la FDA para el carcinoma de células renales metastásico avanzado. Sirolimus ha sido estudiado y tolerado en combinación con múltiples agentes citotóxicos y dirigidos en una variedad de tipos de tumores. Sobre la base de una sólida justificación preclínica, los investigadores plantean la hipótesis de que ganetespib en combinación con sirolimus provocará la regresión del tumor en pacientes con MPNST refractarios.
Los investigadores proponen un ensayo multiinstitucional abierto de fase I/II de ganetespib en combinación con sirolimus en pacientes con sarcoma refractario que incluye MPNST. Los inhibidores de Hsp90 y los inhibidores de mTOR también han demostrado beneficios en una variedad de modelos preclínicos de sarcoma óseo y de tejido blando. Los investigadores plantean la hipótesis de que estos agentes que funcionan en vías separadas y potencialmente sinérgicas también serán beneficiosos para otros sarcomas óseos y de tejidos blandos refractarios. Por lo tanto, el componente de fase I estará abierto a pacientes con sarcomas refractarios, lo que también acelerará la inscripción. Tras la determinación de la dosificación recomendada, se realizará un estudio de fase II. La población del estudio de fase II se limitará a pacientes con diagnóstico de MPNST.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90403
- Sarcoma Oncology Center
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63130
- Washington University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Huntsman Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes ≥ 16 años
- Pacientes con MPNST de alto grado esporádico o asociado a NF1 confirmado histológicamente irresecable o metastásico
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
- Los pacientes deben tener al menos 1 tumor medible
- Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas (toxicidad < grado 2)
- Debe poder tragar pastillas enteras
- Función adecuada del órgano
- Colesterol y triglicéridos normales en ayunas
- Puede estar tomando medicamentos para el colesterol
Criterio de exclusión:
- Pacientes que reciben tratamiento actual con corticoides u otro inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
- Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Función pulmonar severamente deteriorada
- Enfermedad vascular importante
- Diabetes no controlada
- Infecciones graves activas (aguda o crónica) o no controladas hepatitis
- Deterioro de la función gastrointestinal
- Pacientes con diátesis hemorrágica activa o coagulopatía significativa
- Uso de sustratos de la isoenzima 3A4 (CYP3A4)/CYP2C19 del citocromo P450
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ganetespib/sirolimus
Ciclos de 28 días de ganetespib + sirolimus
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Fase 1 Dosis 1: 150 mg/m² IV los días 1, 8 y 15 por vía intravenosa durante 1 hora; Fase 1 Dosis 2: 200 mg/m² IV los días 1, 8 y 15 por vía intravenosa durante 1 hora; Fase 2: 200 mg/m² IV los días 1, 8 y 15 por vía intravenosa durante 1 hora
Otros nombres:
4 mg tomados por vía oral una vez al día en un horario de dosificación continua; Dosis de carga de 12 mg en el día 1 del ciclo 1 solamente.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de toxicidades limitantes de la dosis de ganetespib cuando se administra en combinación con sirolimus.
Periodo de tiempo: Las toxicidades se evaluarán durante el primer ciclo de tratamiento (cada ciclo = 28 días)
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Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada/recomendada de ganetespib cuando se administra en combinación con sirolimus en pacientes con sarcomas refractarios o MPNST asociado a neurofibromatosis tipo 1 (NF1) esporádica o metastásica o irresecable.
Las toxicidades observadas durante el primer ciclo se utilizarán para definir la MTD/dosis recomendada.
La toxicidad se calificará utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI, versión 4.0.
DLT se definirá como cualquiera de los siguientes eventos que son posible, probable o definitivamente atribuibles a ganetespib o sirolimus.
El período de observación de DLT a los efectos del aumento de la dosis será el primer ciclo de terapia.
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Las toxicidades se evaluarán durante el primer ciclo de tratamiento (cada ciclo = 28 días)
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Beneficio clínico de ganetespib en combinación con sirolimus
Periodo de tiempo: Las evaluaciones de respuesta se realizarán después de cada 2 ciclos de tratamiento (cada ciclo = 28 días)
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Evaluado utilizando los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Las evaluaciones del tumor se obtendrán cada 2 ciclos.
El beneficio clínico se define como enfermedad estable, respuesta parcial (PR), respuesta completa (RC).
Para los pacientes que experimentan progresión según la OMS pero, en opinión del investigador tratante, se están beneficiando de la terapia y no han cumplido los criterios fuera del tratamiento o del estudio, pueden continuar con el tratamiento siempre que el paciente no haya alcanzado la progresión según RECIST 1.1.
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Las evaluaciones de respuesta se realizarán después de cada 2 ciclos de tratamiento (cada ciclo = 28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el perfil farmacocinético plasmático de ganetespib y sirolimus cuando se administran en la concentración plasmática máxima observada en combinación (Cmax)
Periodo de tiempo: Los niveles previos a la terapia se obtienen al inicio y el análisis farmacocinético se realiza el día 15 del ciclo 1
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Describir el perfil farmacocinético plasmático de ganetespib y sirolimus cuando se administran en terapia combinada.
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Los niveles previos a la terapia se obtienen al inicio y el análisis farmacocinético se realiza el día 15 del ciclo 1
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Cambios en los parámetros farmacodinámicos en células mononucleares de sangre periférica
Periodo de tiempo: Línea base y Ciclo 1 Día 15
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Explorar los cambios en los parámetros farmacodinámicos en células mononucleares de sangre periférica realizados el día 1 antes de la administración de ganetespib y sirolimus, y el día 15, 6 horas después de la administración del fármaco.
Se explorarán la inhibición de Hsp (Hsp70), la inhibición de mTOR (fosforilación de fosfo-S6 y Akt), la activación de UPR (fosforilación de EIF2alfa).
Se realizaron análisis de transferencia Western para fosfo (p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 y Hsp70.
Se registró la absorbancia de cada carril de fosfoproteína y se determinaron los niveles de proteína después de normalizar los niveles de proteína total correspondiente.
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Línea base y Ciclo 1 Día 15
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La gravedad del dolor informada por el paciente y el impacto del dolor en las actividades diarias
Periodo de tiempo: Línea de base y antes del Ciclo 3
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Evaluar la gravedad del dolor informado por el paciente y el impacto del dolor en las actividades diarias antes y durante el tratamiento con ganetespib y sirolimus.
Se utilizará la escala de calificación numérica-11 (NRS-11) para evaluar la gravedad del dolor.
El NRS-11 es una escala numérica segmentada de 11 puntos de autoinforme que evalúa la gravedad del dolor.
Consiste en una línea horizontal con 0 que representa "sin dolor" en el extremo derecho de la línea y 10 que representa "el peor dolor que pueda imaginar" en el extremo izquierdo. El Inventario Breve del Dolor es un cuestionario de autoinforme de 7 ítems que mide la medida en que el dolor interfiere con el funcionamiento diario.
Se pide a los pacientes que indiquen cuánto dolor interfirió con diversas actividades en la última semana, con puntajes que van desde 0 (no interfiere) a 10 (interfiere completamente).
Se obtiene una puntuación total tomando la media de las puntuaciones de los 7 ítems; por lo tanto, la puntuación total de interferencia del dolor puede oscilar entre 0 y 10.
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Línea de base y antes del Ciclo 3
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Utilidad del análisis de resonancia magnética tridimensional (3D-MRI) en comparación con mediciones unidimensionales y bidimensionales
Periodo de tiempo: 4 meses
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Evaluar la utilidad del análisis de resonancia magnética tridimensional (3D-MRI) en comparación con las mediciones unidimensionales y bidimensionales como método para monitorear la respuesta con mayor sensibilidad.
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4 meses
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Perfil farmacocinético plasmático de ganetespib cuando se administra en combinación con sirolimus
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 15
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Describir el perfil farmacocinético plasmático de ganetespib en términos de vida media.
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Ciclo 1 Día 15
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Determinar la dosis máxima tolerada (MTD)/la dosis recomendada (RD) de Ganetespib
Periodo de tiempo: Fase 1 del estudio
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Para la fase 1 se utilizó un diseño convencional de escalada de dosis 3+3.
Todos los pacientes en fase 2 fueron tratados con la dosis recomendada.
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Fase 1 del estudio
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
- Investigador principal: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades Neuromusculares
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Neoplasias Del Tejido Conectivo
- Neoplasias del Sistema Nervioso Periférico
- Neoplasias De Tejido Fibroso
- Fibrosarcoma
- Neurofibroma
- Sarcoma
- Neoplasias de la vaina nerviosa
- Neurofibrosarcoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Sirolimus
Otros números de identificación del estudio
- SARC023
- CDMRP-NF120087 (Otro número de subvención/financiamiento: Department of Defense)
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