SARC023: Ganetespib e Sirolimus em pacientes com MPNST (tumores malignos da bainha do nervo periférico)

Anteriormente, nenhum agente direcionado foi capaz de causar regressão tumoral em um modelo de camundongo MPNST geneticamente modificado ou MPNST humano. Dados recentemente publicados do laboratório do Dr. Cichowski demonstraram o uso de inibidores de Hsp90 para aumentar o estresse do retículo endoplasmático, juntamente com o inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), sirolimus, levando a um encolhimento dramático do tumor em um modelo de camundongo MPNST transgênico, que se correlacionou com danos profundos ao retículo endoplasmático e morte celular. O ganetespib é um novo inibidor injetável de pequenas moléculas de Hsp90 e atualmente está sendo investigado em adultos com uma ampla variedade de tipos de tumor com um perfil de segurança favorável e resultados iniciais promissores. O ganetespib foi estudado em modelos pré-clínicos in vivo com uma variedade de agentes direcionados sem interações farmacológicas aparentes marcadas. Sirolimo é um inibidor de mTOR administrado por via oral disponível comercialmente e é o metabólito ativo do temsirolimo, que é um agente aprovado pela FDA para carcinoma de células renais metastático avançado. Sirolimus foi estudado e tolerado em combinação com vários agentes citotóxicos e direcionados em uma variedade de tipos de tumor. Com base em fortes fundamentos pré-clínicos, os investigadores levantam a hipótese de que o ganetespib em combinação com sirolimus causará regressão do tumor em pacientes com MPNSTs refratários.

Os investigadores propõem um estudo multi-institucional aberto fase I/II de ganetespib em combinação com sirolimus em pacientes com sarcoma refratário incluindo MPNST. Os inibidores de Hsp90 e os inibidores de mTOR também demonstraram benefícios em uma variedade de modelos pré-clínicos de sarcoma de tecidos moles e ósseos. Os pesquisadores levantam a hipótese de que esses agentes que atuam em vias separadas e potencialmente sinérgicas também serão benéficos para outros sarcomas de tecidos moles e ossos refratários. Assim, o componente de fase I estará aberto a pacientes com sarcomas refratários, o que também agilizará a inscrição. Após a determinação da dosagem recomendada, um estudo de fase II será conduzido. A população do estudo de fase II será limitada a pacientes com diagnóstico de MPNST.