SARC023: Ganetespib és Sirolimus MPNST-ben (rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganat) szenvedő betegeknél
A Ganetespib és a Sirolimus mTOR-inhibitor kombinációjának I/II. fázisú vizsgálata visszatérő vagy refrakter szarkómában szenvedő betegeknél, beleértve a nem reszekálható vagy áttétes rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatokat
1. fázis: A ganetespib biztonságosságának, tolerálhatóságának és maximális tolerálható dózisának (MTD)/ajánlott dózisának felmérése szirolimusszal kombinációban alkalmazva olyan betegeknél, akiknél refrakter vagy kiújult szarkóma van, beleértve a nem reszekálható vagy metasztatikus sporadikus vagy 1-es típusú neurofibromatosishoz (NF1) társuló MPNST-t. Az I. szakasz beiratkozása lezárult.
2. fázis: A ganetespib szirolimusszal kombinált klinikai előnyeinek meghatározása nem reszekálható vagy metasztatikus sporadikus vagy NF1-hez kapcsolódó MPNST-ben szenvedő betegeknél.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Korábban egyetlen célzott ágens sem volt képes tumor regressziót okozni genetikailag módosított MPNST egérmodellben vagy humán MPNST-ben. Dr. Cichowski laboratóriumának nemrégiben publikált adatai azt mutatták, hogy a Hsp90 inhibitorok az endoplazmatikus retikulum stressz fokozására, valamint a rapamicin (mTOR) inhibitor szirolimusz emlős célpontjával párosulva drámai tumorzsugorodáshoz vezettek egy transzgenikus MPNST egérmodellben, ami az endoplazmatikus retikulum súlyos károsodásával korrelált. és a sejthalál. A Ganetespib a Hsp90 új, injektálható, kis molekulájú inhibitora, és jelenleg is vizsgálják a daganattípusok széles skálájával rendelkező felnőtteknél, kedvező biztonsági profillal és ígéretes korai eredményekkel. A Ganetespibet preklinikai in vivo modelleken tanulmányozták számos célzott szerrel, amelyeknél nem volt jelentős farmakológiai kölcsönhatás. A szirolimusz egy kereskedelmi forgalomban kapható orálisan beadható mTOR-gátló, és a temszirolimusz aktív metabolitja, amely az FDA által jóváhagyott szer előrehaladott metasztatikus vesesejtes karcinóma kezelésére. A szirolimuszt számos citotoxikus és célzott szerrel kombinálva tanulmányozták és tolerálták különböző daganattípusokban. Erős preklinikai indokok alapján a kutatók azt feltételezik, hogy a ganetespib szirolimusszal kombinálva tumorregressziót okoz refrakter MPNST-ben szenvedő betegeknél.
A kutatók több intézményre kiterjedő, nyílt, I/II. fázisú vizsgálatot javasolnak a ganetespib és a szirolimusz kombinációjára refrakter szarkómában szenvedő betegeknél, beleértve az MPNST-t is. A Hsp90-inhibitorok és az mTOR-inhibitorok is számos preklinikai csont- és lágyszövet-szarkóma-modellben hasznosnak bizonyultak. A kutatók azt feltételezik, hogy ezek a különálló és potenciálisan szinergikus útvonalakon működő szerek más, refrakter csont- és lágyszöveti szarkómák esetén is jótékony hatásúak lesznek. Így az I. fázisú komponens elérhető lesz a refrakter szarkómában szenvedő betegek számára, ami szintén meggyorsítja a felvételt. Az ajánlott adagolás meghatározása után egy II. fázisú vizsgálatot kell végezni. A II. fázisú vizsgálati populáció az MPNST diagnózisával rendelkező betegekre korlátozódik.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
California
-
Santa Monica, California, Egyesült Államok, 90403
- Sarcoma Oncology Center
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Egyesült Államok, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Egyesült Államok, 52242
- University of Iowa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Egyesült Államok, 48109
- University of Michigan
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Egyesült Államok, 63130
- Washington University
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Egyesült Államok, 84112
- Huntsman Cancer Institute
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- ≥ 16 éves betegek
- Nem reszekálható vagy metasztatikus szövettanilag igazolt, szórványos vagy NF1-hez társuló magas fokú MPNST-ben szenvedő betegek
- Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
- A betegeknek legalább 1 mérhető daganattal kell rendelkezniük
- A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból (a toxicitás 2-es fokozata alatt van)
- Le kell tudnia nyelni az egész tablettákat
- Megfelelő szervműködés
- Normál éhomi koleszterin és trigliceridek
- Lehet, hogy koleszterin gyógyszereket szed
Kizárási kritériumok:
- Kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel jelenleg kezelt betegek. Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
- Nem kontrollált agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, beleértve azokat a betegeket is, akiknek továbbra is glükokortikoidokra van szükségük agyi vagy leptomeningeális áttétek miatt
- Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
- Súlyosan károsodott tüdőfunkció
- Jelentős érrendszeri betegség
- Kontrollálatlan cukorbetegség
- Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések hepatitis
- A gyomor-bélrendszer működésének károsodása
- Aktív, vérző diathesisben vagy jelentős koagulopátiában szenvedő betegek
- A citokróm P450 izoenzim 3A4 (CYP3A4)/CYP2C19 szubsztrátok használata
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: ganetespib / szirolimusz
28 napos ganetespib + sirolimus ciklusok
|
1. fázis 1. dózis: 150 mg/m² IV az 1., 8. és 15. napon intravénásan 1 óra alatt; 1. fázis 2. dózis: 200 mg/m² IV az 1., 8. és 15. napon intravénásan 1 óra alatt; 2. fázis: 200 mg/m² IV az 1., 8. és 15. napon intravénásan 1 óra alatt
Más nevek:
4 mg szájon át naponta egyszer, folyamatos adagolási rend szerint; A telítő adag 12 mg a ciklusban 1, 1 nap.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A Ganetespib dóziskorlátozó toxicitásának száma, ha szirolimusszal együtt alkalmazzák.
Időkeret: A toxicitást az első kezelési ciklus során értékelik (minden ciklus = 28 nap)
|
A ganetespib biztonságosságának, tolerálhatóságának és maximális tolerálható/ajánlott dózisának értékelése szirolimusszal kombinációban alkalmazva olyan betegeknél, akiknél refrakter szarkóma vagy nem reszekálható vagy metasztatikus sporadikus vagy neurofibromatosis 1-es típusú (NF1) társult MPNST.
Az első ciklus során megfigyelt toxicitásokat az MTD/ajánlott dózis meghatározásához használják fel.
A toxicitás osztályozása az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0-s verziója szerint történik.
A DLT az alábbi események bármelyikeként fogható fel, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan a ganetespibnek vagy a szirolimusznak tulajdonítható.
A DLT-megfigyelési időszak a dózisemelés céljából a terápia első ciklusa.
|
A toxicitást az első kezelési ciklus során értékelik (minden ciklus = 28 nap)
|
|
A Ganetespib klinikai előnyei Sirolimusszal kombinálva
Időkeret: A válasz értékelésére minden 2 kezelési ciklus után kerül sor (minden ciklus = 28 nap)
|
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai alapján értékelték.
A tumorértékelést 2 ciklusonként végezzük.
A klinikai előny a stabil betegség, a részleges válasz (PR), a teljes válasz (CR) meghatározása.
Azok a betegek, akik a WHO szerint progressziót tapasztalnak, de a kezelő vizsgáló véleménye szerint hasznot húznak a terápiából, és egyébként nem feleltek meg a kezelésen vagy a vizsgálaton kívüli kritériumoknak, folytathatják a kezelést mindaddig, amíg a beteg nem érte el a progressziót a RECIST 1.1 szerint.
|
A válasz értékelésére minden 2 kezelési ciklus után kerül sor (minden ciklus = 28 nap)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A ganetespib és a szirolimusz plazma farmakokinetikai profiljának változása kombinációban történő alkalmazás esetén – megfigyelt maximális plazmakoncentráció (Cmax)
Időkeret: A kiindulási terápia előtti szintek és a farmakokinetikai elemzés az 1. ciklus 15. napján történik
|
A ganetespib és a szirolimusz plazma farmakokinetikai profiljának leírása kombinációs terápia során.
|
A kiindulási terápia előtti szintek és a farmakokinetikai elemzés az 1. ciklus 15. napján történik
|
|
Változások a farmakodinámiás paraméterekben a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben
Időkeret: Alapállapot és 1. ciklus 15. nap
|
A perifériás vér mononukleáris sejtjeinek farmakodinámiás paramétereinek változásainak feltárása a ganetespib és a szirolimusz beadása előtti 1. napon, valamint a 15. napon, 6 órával a gyógyszer beadása után.
A Hsp-gátlást (Hsp70), az mTOR-gátlást (foszfo-S6 és Akt-foszforiláció), az UPR-aktiválást (EIF2alfa-foszforiláció) vizsgáljuk.
Western blot analízist végeztünk a foszfo (p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 és Hsp70 esetében.
Az egyes foszfoprotein sávok abszorbanciáját feljegyeztük, és a fehérjeszinteket a megfelelő összfehérje szintjére történő normalizálás után határoztuk meg.
|
Alapállapot és 1. ciklus 15. nap
|
|
A betegek által jelentett fájdalom súlyossága és a fájdalom hatása a napi tevékenységekre
Időkeret: Alapállapot és a 3. ciklus előtt
|
A betegek által jelentett fájdalom súlyosságának és a fájdalom napi tevékenységre gyakorolt hatásának felmérése a ganetespib- és szirolimusz-kezelés előtt és alatt.
A fájdalom súlyosságának értékelésére a Numerical Rating Scale-11 (NRS-11) szolgál.
Az NRS-11 egy önbeszámoló szegmentált 11 pontos numerikus skála, amely a fájdalom súlyosságát értékeli.
Ez egy vízszintes vonalból áll, ahol a 0 a „nincs fájdalom” a sor jobb végén, a 10 pedig az „elképzelhető legrosszabb fájdalom” a bal oldalon. A rövid fájdalomleltár egy 7 tételből álló önbeszámoló kérdőív, amely méri. a fájdalom mennyire zavarja a napi működést.
A betegeket arra kérik, hogy jelezzék, mennyi fájdalom zavarta a különböző tevékenységeket az elmúlt héten, a pontszámok 0-tól (nem zavar) 10-ig (teljesen zavarják) terjednek.
Az összpontszámot úgy kapjuk meg, hogy mind a 7 elem pontszámainak átlagát vesszük; így a fájdalom-interferencia összpontszáma 0-tól 10-ig terjedhet.
|
Alapállapot és a 3. ciklus előtt
|
|
A háromdimenziós MRI (3D-MRI) elemzés hasznossága 1- és 2-dimenziós mérésekkel összehasonlítva
Időkeret: 4 hónap
|
A háromdimenziós MRI (3D-MRI) analízis hasznosságának értékelése az 1-dimenziós és 2-dimenziós mérésekkel összehasonlítva, mint módszer a válasz érzékenyebb monitorozására.
|
4 hónap
|
|
A ganetespib plazma farmakokinetikai profilja szirolimusszal együtt alkalmazva
Időkeret: 1. ciklus 15. nap
|
A ganetespib plazma farmakokinetikai profiljának leírása a felezési idő szempontjából.
|
1. ciklus 15. nap
|
|
Határozza meg a Ganetespib maximális tolerált dózisát (MTD)/ajánlott dózisát (RD)
Időkeret: A tanulmány 1. fázisa
|
Az 1. fázisban hagyományos 3+3 dózisnövelő elrendezést alkalmaztak.
A 2. fázisban lévő összes beteget az ajánlott adaggal kezelték.
|
A tanulmány 1. fázisa
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
- Kutatásvezető: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Idegrendszeri betegségek
- Neoplazmák, kötő- és lágyszövetek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neuromuszkuláris betegségek
- Neoplazmák, idegszövet
- Perifériás idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri neoplazmák
- Neoplazmák, kötőszövet
- A perifériás idegrendszer daganatai
- Neoplazmák, rostos szövetek
- Fibrosarcoma
- Neurofibroma
- Szarkóma
- Ideghüvely-daganatok
- Neurofibroszarkóma
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Fertőzésgátló szerek
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Antibakteriális szerek
- Antibiotikumok, daganatellenes szerek
- Gombaellenes szerek
- Sirolimus
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- SARC023
- CDMRP-NF120087 (Egyéb támogatási/finanszírozási szám: Department of Defense)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .