SARC023: MPNST(악성 말초신경초종양) 환자의 가네테스피브 및 시롤리무스
절제불가능 또는 전이성 악성 말초신경초종양을 포함한 재발성 또는 불응성 육종 환자를 대상으로 mTOR 억제제 시롤리무스와 병용한 가네테스피브의 I/II상 시험
1상: MPNST와 관련된 절제불가능 또는 전이성 산발성 또는 신경섬유종증 1형(NF1)을 포함한 불응성 또는 재발성 육종 환자에서 시롤리무스와 병용 투여 시 가네테스피브의 안전성, 내약성 및 최대 허용 용량(MTD)/권장 용량을 평가하기 위함. 1단계 등록이 마감되었습니다.
2상: 절제 불가능하거나 전이성 산발성 또는 NF1 관련 MPNST 환자에 대한 가네테스피브와 시롤리무스 병용의 임상적 이점을 결정하기 위함.
연구 개요
상세 설명
이전에는 유전자 조작된 MPNST 마우스 모델 또는 인간 MPNST에서 종양 퇴행을 일으킬 수 있는 표적 제제가 없었습니다. Cichowski 박사의 연구실에서 최근에 발표된 데이터에 따르면 Hsp90 억제제를 사용하여 포유동물의 라파마이신(mTOR) 억제제 시롤리무스 표적과 결합하여 소포체 스트레스를 강화하여 트랜스제닉 MPNST 마우스 모델에서 극적인 종양 수축을 일으켰으며, 이는 소포체에 대한 심대한 손상과 관련이 있었습니다. 및 세포 사멸. 가네테스피브는 Hsp90에 대한 새로운 주사 가능한 소분자 억제제이며 현재 광범위한 종양 유형을 가진 성인에서 유리한 안전성 프로필과 유망한 초기 결과로 조사되고 있습니다. Ganetespib은 명백한 약리학적 상호 작용이 없는 다양한 표적 제제를 사용하여 전임상 생체 내 모델에서 연구되었습니다. Sirolimus는 상업적으로 이용 가능한 경구 투여 mTOR 억제제이며 진행성 전이성 신장 세포 암종에 대한 FDA 승인 제제인 temsirolimus의 활성 대사산물입니다. Sirolimus는 다양한 종양 유형에서 여러 세포 독성 및 표적 제제와 함께 연구되고 내약성이 있습니다. 강력한 전임상 근거를 바탕으로 연구자들은 가네테스피브를 시롤리무스와 병용하면 불응성 MPNST 환자에서 종양 퇴행을 유발할 것이라는 가설을 세웠습니다.
연구자들은 MPNST를 포함한 난치성 육종 환자에서 시롤리무스와 병용한 가네테스피브의 다중 기관 공개 라벨 I/II상 시험을 제안합니다. Hsp90 억제제와 mTOR 억제제는 또한 다양한 전임상 뼈 및 연조직 육종 모델에서 이점을 입증했습니다. 조사자들은 분리되고 잠재적으로 시너지 효과가 있는 경로에서 작용하는 이러한 제제가 다른 난치성 뼈 및 연조직 육종에도 도움이 될 것이라는 가설을 세웠습니다. 따라서 1상 성분은 난치성 육종 환자에게 개방되어 등록을 촉진할 것입니다. 권장 용량이 결정되면 2상 연구가 수행됩니다. II상 연구 모집단은 MPNST 진단을 받은 환자로 제한됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Santa Monica, California, 미국, 90403
- Sarcoma Oncology Center
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Iowa
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Iowa City, Iowa, 미국, 52242
- University of Iowa
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109
- University of Michigan
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, 미국, 63130
- Washington University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국, 84112
- Huntsman Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 16세 이상의 환자
- 조직학적으로 확인된 절제불가능 또는 전이성 산발성 또는 NF1 관련 고급 MPNST 환자
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2
- 환자는 최소 1개의 측정 가능한 종양이 있어야 합니다.
- 환자는 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다(독성 < 등급 2).
- 알약을 통째로 삼킬 수 있어야 함
- 적절한 장기 기능
- 정상적인 공복 콜레스테롤 및 트리글리세리드
- 콜레스테롤 약물 복용 중일 수 있음
제외 기준:
- 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제로 현재 치료를 받고 있는 환자. 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
- 뇌 또는 연수막 전이에 대해 글루코코르티코이드가 계속 필요한 환자를 포함하여 조절되지 않는 뇌 또는 연수막 전이
- 증상이 있는 울혈성 심부전
- 심하게 손상된 폐 기능
- 중대한 혈관 질환
- 조절되지 않는 당뇨병
- 활동성(급성 또는 만성) 또는 조절되지 않는 중증 감염 간염
- 위장 기능 장애
- 활동성, 출혈성 체질 또는 심각한 응고 장애가 있는 환자
- 사이토크롬 P450 동종효소 3A4(CYP3A4)/CYP2C19 기질의 사용
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 가네테스피브 / 시롤리무스
28일 주기의 가네테스피브 + 시롤리무스
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1상 용량 1: 1일, 8일 및 15일에 150mg/m² IV를 1시간 동안 정맥 주사; 1상 용량 2: 1, 8, 15일에 200 mg/m² IV를 1시간 동안 정맥 주사; 2상: 1일, 8일 및 15일에 200mg/m² IV를 1시간에 걸쳐 정맥 주사
다른 이름들:
연속 투약 일정에 따라 1일 1회 4mg을 구두로 복용합니다. 1일 1주기에만 부하 용량 12mg.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Sirolimus와 병용 투여 시 Ganetespib의 용량 제한 독성 수.
기간: 독성은 첫 번째 치료 주기(각 주기 = 28일)에 걸쳐 평가됩니다.
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난치성 육종 또는 절제불가능 또는 전이성 산발성 또는 신경섬유종증 1형(NF1) 관련 MPNST 환자에서 시롤리무스와 병용 투여 시 가네테스피브의 안전성, 내약성 및 최대 허용/권장 용량을 평가합니다.
첫 번째 주기 동안 관찰된 독성은 MTD/권장 용량을 정의하는 데 사용됩니다.
독성은 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0을 사용하여 등급이 매겨집니다.
DLT는 가네테스피브 또는 시롤리무스에 기인할 가능성이 있거나, 아마도, 또는 확실히 기인하는 다음 이벤트 중 하나로 정의됩니다.
용량 증량을 위한 DLT 관찰 기간은 치료의 첫 번째 주기가 될 것입니다.
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독성은 첫 번째 치료 주기(각 주기 = 28일)에 걸쳐 평가됩니다.
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Sirolimus와 병용 시 Ganetespib의 임상적 이점
기간: 반응 평가는 매 2 치료 주기(각 주기 = 28일) 후에 수행됩니다.
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세계보건기구(WHO) 기준을 사용하여 평가합니다.
종양 평가는 매 2주기마다 얻어질 것이다.
임상적 이점은 안정적인 질병, 부분 반응(PR), 완전 반응(CR)으로 정의됩니다.
WHO에 의해 진행을 경험했지만 치료 연구자의 의견으로는 요법으로부터 이익을 얻고 있고 달리 치료 또는 연구 기준을 충족하지 않은 환자의 경우, 환자가 RECIST 1.1에 의해 진행을 충족하지 않는 한 치료를 계속할 수 있습니다.
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반응 평가는 매 2 치료 주기(각 주기 = 28일) 후에 수행됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병용 관찰 최대 혈장 농도(Cmax)로 투여 시 가네테스피브 및 시롤리무스의 혈장 약동학 프로파일의 변화
기간: 기준선에서 도출된 치료 전 수준 및 약동학 분석은 주기 1 15일에 발생합니다.
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병용 요법으로 투여될 때 가네테스피브 및 시롤리무스의 혈장 약동학 프로파일을 기술하기 위함.
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기준선에서 도출된 치료 전 수준 및 약동학 분석은 주기 1 15일에 발생합니다.
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말초혈액단핵세포의 약력학적 매개변수 변화
기간: 기준선 및 주기 1 15일
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가네테스피브 및 시롤리무스 투여 전 1일째 및 약물 투여 6시간 후 15일째에 수행된 말초 혈액 단핵 세포에서 약력학적 매개변수의 변화를 탐구한다.
Hsp 억제(Hsp70), mTOR 억제(phospho-S6 및 Akt 인산화), UPR 활성화(EIF2alpha 인산화)를 탐구합니다.
phospho (p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 및 Hsp70에 대해 Western blot 분석을 수행하였다.
각 인단백질 레인의 흡광도를 기록하고 해당 총 단백질 수준에 대해 정규화한 후 단백질 수준을 결정했습니다.
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기준선 및 주기 1 15일
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환자가 보고한 통증 심각도 및 통증이 일상 활동에 미치는 영향
기간: 기준선 및 주기 3 이전
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가네테스피브 및 시롤리무스로 치료하기 전과 치료하는 동안 환자가 보고한 통증 중증도 및 통증이 일상 활동에 미치는 영향을 평가합니다.
NRS-11(Numerical Rating Scale-11)을 사용하여 통증 중증도를 평가합니다.
NRS-11은 통증의 중증도를 평가하는 자가 보고식 분할 11점 수치 척도입니다.
그것은 오른쪽 끝에 "통증 없음"을 나타내는 0과 왼쪽 끝에 "상상할 수 있는 최악의 통증"을 나타내는 10을 나타내는 수평선으로 구성됩니다. 통증이 일상 기능을 방해하는 정도.
환자는 지난 주에 얼마나 많은 통증이 다양한 활동을 방해했는지 표시하도록 요청받으며 점수 범위는 0(방해하지 않음)에서 10(완전히 방해함)까지입니다.
총점은 7개 항목 모두의 점수를 평균하여 구합니다. 따라서 총 통증 간섭 점수의 범위는 0에서 10까지입니다.
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기준선 및 주기 3 이전
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1차원 및 2차원 측정과 비교한 3차원 MRI(3D-MRI) 분석의 유용성
기간: 4개월
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반응을 보다 민감하게 모니터링하는 방법으로서 1차원 및 2차원 측정과 비교하여 3차원 MRI(3D-MRI) 분석의 유용성을 평가합니다.
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4개월
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시롤리무스와 병용 투여 시 가네테스피브의 혈장 약동학 프로파일
기간: 주기 1 15일
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반감기 측면에서 가네테스피브의 혈장 약동학 프로필을 설명합니다.
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주기 1 15일
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Ganetespib의 최대 허용 용량(MTD)/권장 용량(RD) 결정
기간: 연구 1단계
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기존의 3+3 용량 증량 설계가 1상에 사용되었습니다.
2상에 있는 모든 환자는 권장 용량으로 치료받았다.
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연구 1단계
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
- 수석 연구원: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National
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연구 완료 (실제)
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- SARC023
- CDMRP-NF120087 (기타 보조금/기금 번호: Department of Defense)
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육종에 대한 임상 시험
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Centre Leon Berard아직 모집하지 않음연조직 육종(Soft Tissue Sarcoma, STS) 진단프랑스