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SARC023: Ganetespib und Sirolimus bei Patienten mit MPNST (maligne Tumoren der peripheren Nervenscheide)

1. Mai 2019 aktualisiert von: Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Eine Phase-I/II-Studie mit Ganetespib in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus für Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Sarkomen, einschließlich nicht resezierbarer oder metastasierter bösartiger peripherer Nervenscheidentumoren

Phase 1: Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und maximal tolerierten Dosis (MTD)/empfohlenen Dosis von Ganetespib bei Verabreichung in Kombination mit Sirolimus bei Patienten mit refraktären oder rezidivierenden Sarkomen, einschließlich inoperabler oder metastasierter sporadischer oder mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) assoziierter MPNST. Die Phase-I-Anmeldung ist abgeschlossen.

Phase 2: Bestimmung des klinischen Nutzens von Ganetespib in Kombination mit Sirolimus für Patienten mit inoperablem oder metastasiertem sporadischem oder NF1-assoziiertem MPNST.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bisher war kein zielgerichteter Wirkstoff in der Lage, eine Tumorregression in einem gentechnisch veränderten MPNST-Mausmodell oder menschlichen MPNST zu verursachen. Kürzlich veröffentlichte Daten aus dem Labor von Dr. Cichowski zeigten, dass die Verwendung von Hsp90-Inhibitoren zur Verstärkung des Stresses des endoplasmatischen Retikulums in Verbindung mit dem Säugetier-Target des Rapamycin (mTOR)-Inhibitors Sirolimus zu einer dramatischen Tumorschrumpfung in einem transgenen MPNST-Mausmodell führte, was mit einer tiefgreifenden Schädigung des endoplasmatischen Retikulums korrelierte und Zelltod. Ganetespib ist ein neuartiger, injizierbarer, niedermolekularer Inhibitor von Hsp90 und wird derzeit bei Erwachsenen mit einem breiten Spektrum von Tumorarten mit einem günstigen Sicherheitsprofil und vielversprechenden frühen Ergebnissen untersucht. Ganetespib wurde in präklinischen In-vivo-Modellen mit einer Vielzahl zielgerichteter Wirkstoffe ohne erkennbare pharmakologische Wechselwirkungen untersucht. Sirolimus ist ein im Handel erhältlicher, oral verabreichter mTOR-Inhibitor und der aktive Metabolit von Temsirolimus, einem von der FDA zugelassenen Wirkstoff für fortgeschrittenes metastasierendes Nierenzellkarzinom. Sirolimus wurde in Kombination mit mehreren zytotoxischen und zielgerichteten Wirkstoffen bei einer Vielzahl von Tumorarten untersucht und vertragen. Basierend auf einer starken präklinischen Begründung gehen die Forscher davon aus, dass Ganetespib in Kombination mit Sirolimus bei Patienten mit refraktären MPNSTs eine Tumorregression bewirkt.

Die Prüfärzte schlagen eine multiinstitutionelle offene Phase-I/II-Studie mit Ganetespib in Kombination mit Sirolimus bei Patienten mit refraktärem Sarkom, einschließlich MPNST, vor. Sowohl Hsp90-Inhibitoren als auch mTOR-Inhibitoren haben sich in einer Vielzahl von präklinischen Knochen- und Weichteilsarkommodellen als vorteilhaft erwiesen. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Wirkstoffe, die auf getrennten und potenziell synergistischen Wegen wirken, auch für andere refraktäre Knochen- und Weichteilsarkome von Vorteil sein werden. Somit wird die Phase-I-Komponente für Patienten mit refraktären Sarkomen offen sein, was auch die Rekrutierung beschleunigen wird. Nach Bestimmung der empfohlenen Dosierung wird eine Phase-II-Studie durchgeführt. Die Studienpopulation der Phase II wird auf Patienten mit MPNST-Diagnose beschränkt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242
        • University of Iowa
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63130
        • Washington University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
        • Huntsman Cancer Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten ≥ 16 Jahre alt
  • Patienten mit inoperablem oder metastasiertem histologisch bestätigtem sporadischem oder NF1-assoziiertem hochgradigem MPNST
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
  • Die Patienten müssen mindestens 1 messbaren Tumor haben
  • Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben (Toxizität < Grad 2)
  • Muss in der Lage sein, ganze Pillen zu schlucken
  • Ausreichende Organfunktion
  • Normales Nüchterncholesterin und Triglyceride
  • Kann auf Cholesterinmedikamenten sein

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die derzeit mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum behandelt werden. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
  • Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Schwer eingeschränkte Lungenfunktion
  • Signifikante Gefäßerkrankung
  • Unkontrollierter Diabetes
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen Hepatitis
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion
  • Patienten mit aktiver, blutender Diathese oder signifikanter Gerinnungsstörung
  • Verwendung von Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4)/CYP2C19-Substraten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ganetespib / Sirolimus
28-tägige Zyklen von Ganetespib + Sirolimus
Arzneimittel: ganetespib
Phase 1 Dosis 1: 150 mg/m² IV an den Tagen 1, 8 und 15 intravenös über 1 Stunde; Phase 1 Dosis 2: 200 mg/m² IV an den Tagen 1, 8 und 15 intravenös über 1 Stunde; Phase 2: 200 mg/m² IV an den Tagen 1, 8 und 15 intravenös über 1 Stunde
Andere Namen:
  • STA-9090
Arzneimittel: Sirolimus
4 mg oral einmal täglich nach einem kontinuierlichen Dosierungsschema; Aufsättigungsdosis 12 mg nur an Tag 1 von Zyklus 1.
Andere Namen:
  • Rapamycin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der dosislimitierenden Toxizitäten von Ganetespib bei Verabreichung in Kombination mit Sirolimus.
Zeitfenster: Toxizitäten werden während des ersten Behandlungszyklus bewertet (jeder Zyklus = 28 Tage)
Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und maximal tolerierten/empfohlenen Dosis von Ganetespib bei Verabreichung in Kombination mit Sirolimus bei Patienten mit refraktären Sarkomen oder inoperablem oder metastasiertem sporadischem oder mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) assoziiertem MPNST. Während des ersten Zyklus beobachtete Toxizitäten werden verwendet, um die MTD/empfohlene Dosis zu definieren. Die Toxizität wird anhand der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bewertet. DLT wird als eines der folgenden Ereignisse definiert, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv auf Ganetespib oder Sirolimus zurückzuführen sind. Der DLT-Beobachtungszeitraum zum Zweck der Dosiseskalation ist der erste Therapiezyklus.
Toxizitäten werden während des ersten Behandlungszyklus bewertet (jeder Zyklus = 28 Tage)
Klinischer Nutzen von Ganetespib in Kombination mit Sirolimus
Zeitfenster: Auswertungen des Ansprechens werden nach jeweils 2 Behandlungszyklen durchgeführt (jeder Zyklus = 28 Tage)
Bewertet anhand der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Tumorbewertungen werden alle 2 Zyklen erhalten. Klinischer Nutzen ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf, partielles Ansprechen (PR), vollständiges Ansprechen (CR). Patienten, die laut WHO eine Progression erfahren, aber nach Meinung des behandelnden Prüfarztes einen Nutzen aus der Therapie ziehen und ansonsten die Off-Treatment- oder Off-Studie-Kriterien nicht erfüllt haben, können die Behandlung fortsetzen, solange der Patient keine Progression gemäß RECIST 1.1 erreicht hat.
Auswertungen des Ansprechens werden nach jeweils 2 Behandlungszyklen durchgeführt (jeder Zyklus = 28 Tage)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Ganetespib und Sirolimus im Plasma bei Verabreichung in Kombination Beobachtete maximale Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: An Tag 15 des Zyklus 1 werden die zu Studienbeginn gemessenen Spiegel vor der Therapie und die pharmakokinetische Analyse durchgeführt
Beschreibung des pharmakokinetischen Plasmaprofils von Ganetespib und Sirolimus bei Verabreichung in Kombinationstherapie.
An Tag 15 des Zyklus 1 werden die zu Studienbeginn gemessenen Spiegel vor der Therapie und die pharmakokinetische Analyse durchgeführt
Änderungen der pharmakodynamischen Parameter in peripheren mononukleären Blutzellen
Zeitfenster: Baseline und Zyklus 1 Tag 15
Untersuchung von Veränderungen der pharmakodynamischen Parameter in peripheren mononukleären Blutzellen, durchgeführt am Tag 1 vor der Verabreichung von Ganetespib und Sirolimus und am Tag 15, 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung. Hsp-Hemmung (Hsp70), mTOR-Hemmung (Phospho-S6- und Akt-Phosphorylierung), UPR-Aktivierung (EIF2alpha-Phosphorylierung) werden untersucht. Western-Blot-Analysen wurden für Phospho (p)-Akt, p-eIF2α, p-S6 und Hsp70 durchgeführt. Die Extinktion jeder Phosphoproteinbahn wurde aufgezeichnet und die Proteinspiegel wurden nach Normalisierung auf Spiegel des entsprechenden Gesamtproteins bestimmt.
Baseline und Zyklus 1 Tag 15
Von Patienten berichtete Schmerzstärke und die Auswirkung von Schmerzen auf tägliche Aktivitäten
Zeitfenster: Baseline und vor Zyklus 3
Bewertung der von Patienten berichteten Schmerzstärke und der Auswirkung von Schmerzen auf die täglichen Aktivitäten vor und während der Behandlung mit Ganetespib und Sirolimus. Die Numerische Bewertungsskala-11 (NRS-11) wird zur Beurteilung der Schmerzstärke verwendet. Der NRS-11 ist eine segmentierte numerische 11-Punkte-Skala zur Selbsteinschätzung, die die Schwere der Schmerzen bewertet. Es besteht aus einer horizontalen Linie, wobei 0 für „keine Schmerzen“ am rechten Ende der Linie und 10 für „schlimmste Schmerzen, die Sie sich vorstellen können“ am linken Ende steht das Ausmaß, in dem Schmerzen das tägliche Funktionieren beeinträchtigen. Die Patienten werden gebeten anzugeben, wie stark der Schmerz verschiedene Aktivitäten in der vergangenen Woche beeinträchtigt hat, wobei die Punktzahl von 0 (beeinträchtigt nicht) bis 10 (beeinträchtigt vollständig) reicht. Eine Gesamtpunktzahl ergibt sich aus dem Mittelwert der Punktzahlen für alle 7 Items; Daher kann der Gesamtwert der Schmerzinterferenz zwischen 0 und 10 liegen.
Baseline und vor Zyklus 3
Nutzen der dreidimensionalen MRT (3D-MRI)-Analyse im Vergleich zu 1-dimensionalen und 2-dimensionalen Messungen
Zeitfenster: 4 Monate
Bewertung der Nützlichkeit der dreidimensionalen MRT (3D-MRI)-Analyse im Vergleich zu 1-dimensionalen und 2-dimensionalen Messungen als Methode zur empfindlicheren Überwachung der Reaktion.
4 Monate
Pharmakokinetisches Plasmaprofil von Ganetespib bei Verabreichung in Kombination mit Sirolimus
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 15
Beschreibung des Plasma-Pharmakokinetikprofils von Ganetespib in Bezug auf die Halbwertszeit.
Zyklus 1 Tag 15
Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis (MTD)/empfohlene Dosis (RD) von Ganetespib
Zeitfenster: Phase 1 des Studiums
Für Phase 1 wurde ein herkömmliches 3+3-Dosiseskalationsdesign verwendet. Alle Patienten in Phase 2 wurden mit der empfohlenen Dosis behandelt.
Phase 1 des Studiums

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sarcoma Alliance for Research through Collaboration

Mitarbeiter

United States Department of Defense
Synta Pharmaceuticals Corp.

Ermittler

  • Hauptermittler: Brigitte Widemann, MD, National Cancer Institute (NCI)
  • Hauptermittler: AeRang Kim, MD, PhD, Children's National

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. November 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Dezember 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Dezember 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Mai 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Mai 2019

Zuletzt verifiziert

1. April 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SARC023
  • CDMRP-NF120087 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: Department of Defense)

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