SARC023：Ganetespib 和西罗莫司治疗 MPNST（恶性周围神经鞘瘤）患者
Ganetespib 联合 mTOR 抑制剂西罗莫司治疗复发性或难治性肉瘤（包括不可切除或转移性恶性周围神经鞘瘤）患者的 I/II 期试验
第 1 阶段：评估 ganetespib 与西罗莫司联合用于难治性或复发性肉瘤（包括不可切除或转移性散发性或神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 相关 MPNST）患者的安全性、耐受性和最大耐受剂量 (MTD)/推荐剂量。 第一阶段招生已经结束。
2 期：确定 ganetespib 联合西罗莫司对不可切除或转移性散发性或 NF1 相关 MPNST 患者的临床益处。
研究概览
详细说明
以前，没有靶向药物能够在基因工程 MPNST 小鼠模型或人类 MPNST 中引起肿瘤消退。 Cichowski 博士实验室最近发表的数据表明，使用 Hsp90 抑制剂增强内质网应激，加上哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂西罗莫司，导致转基因 MPNST 小鼠模型中的肿瘤显着缩小，这与内质网的严重损伤相关和细胞死亡。 Ganetespib 是一种新型、可注射的 Hsp90 小分子抑制剂，目前正在对患有多种肿瘤类型的成人进行研究，具有良好的安全性和有希望的早期结果。 Ganetespib 已在临床前体内模型中与多种靶向药物进行了研究，没有明显的明显药理学相互作用。 西罗莫司是一种市售的口服 mTOR 抑制剂，是替西罗莫司的活性代谢物，替西罗莫司是 FDA 批准的晚期转移性肾细胞癌药物。 西罗莫司已在多种肿瘤类型中与多种细胞毒性和靶向药物联合使用进行了研究和耐受。 基于强有力的临床前理论，研究人员假设 ganetespib 与西罗莫司联合使用会导致难治性 MPNST 患者的肿瘤消退。
研究人员提议在包括 MPNST 在内的难治性肉瘤患者中进行 ganetespib 联合西罗莫司的多机构开放标签 I/II 期试验。 Hsp90 抑制剂和 mTOR 抑制剂也已在各种临床前骨和软组织肉瘤模型中显示出益处。 研究人员假设，这些作用于独立和潜在协同途径的药物也将有益于其他难治性骨和软组织肉瘤。 因此，I 期部分将对难治性肉瘤患者开放，这也将加快入组速度。 确定推荐剂量后，将进行 II 期研究。 II 期研究人群将仅限于诊断为 MPNST 的患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Santa Monica、California、美国、90403
- Sarcoma Oncology Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国、52242
- University of Iowa
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63130
- Washington University
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- ≥ 16 岁的患者
- 经组织学证实为散发性或 NF1 相关的高级别 MPNST 的不可切除或转移性患者
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
- 患者必须至少有 1 个可测量的肿瘤
- 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复（毒性 < 2 级）
- 必须能够吞下整颗药丸
- 足够的器官功能
- 空腹胆固醇和甘油三酯正常
- 可能正在服用胆固醇药物
排除标准：
- 目前正在接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗的患者。 允许局部或吸入皮质类固醇。
- 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
- 症状性充血性心力衰竭
- 肺功能严重受损
- 显着血管疾病
- 不受控制的糖尿病
- 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染肝炎
- 胃肠功能受损
- 有活动性出血素质或明显凝血障碍的患者
- 使用细胞色素 P450 同工酶 3A4 (CYP3A4)/ CYP2C19 底物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ganetespib/西罗莫司
Ganetespib + 西罗莫司的 28 天周期
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第 1 阶段剂量 1：第 1、8 和 15 天 150 mg/m² 静脉注射 1 小时以上；第 1 阶段剂量 2：第 1、8 和 15 天 200 mg/m² 静脉注射 1 小时以上；第 2 阶段：第 1、8 和 15 天 200 mg/m² 静脉注射超过 1 小时
其他名称：
4mg，每天口服一次，连续给药；仅第 1 周期第 1 天的负荷剂量为 12 mg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ganetespib 与西罗莫司联合给药时的剂量限制毒性数。
大体时间：将在第一个治疗周期（每个周期 = 28 天）评估毒性
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评估 ganetespib 与西罗莫司联合用于难治性肉瘤或不可切除或转移性散发性或神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 相关 MPNST 患者的安全性、耐受性和最大耐受/推荐剂量。
在第一个周期中观察到的毒性将用于定义 MTD/推荐剂量。
毒性将使用 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版进行分级。
DLT 将被定义为可能、可能或肯定归因于 ganetespib 或西罗莫司的以下任何事件。
用于剂量递增目的的 DLT 观察期将是第一个治疗周期。
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将在第一个治疗周期（每个周期 = 28 天）评估毒性
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Ganetespib 联合西罗莫司的临床获益
大体时间：每 2 个治疗周期（每个周期 = 28 天）后将进行反应评估
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使用世界卫生组织 (WHO) 标准进行评估。
每 2 个周期进行一次肿瘤评估。
临床获益定义为疾病稳定、部分反应 (PR)、完全反应 (CR)。
对于经历 WHO 进展但治疗研究者认为正在从治疗中获益并且未达到治疗或研究标准之外的患者，只要患者未达到 RECIST 1.1 的进展，就可以继续治疗。
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每 2 个治疗周期（每个周期 = 28 天）后将进行反应评估
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ganetespib 和西罗莫司联合给药时血浆药代动力学特征的变化-观察到的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在基线处绘制的治疗前水平和药代动力学分析发生在第 1 周期第 15 天
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描述联合治疗时 ganetespib 和西罗莫司的血浆药代动力学特征。
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在基线处绘制的治疗前水平和药代动力学分析发生在第 1 周期第 15 天
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外周血单核细胞药效学参数的变化
大体时间：基线和周期 1 第 15 天
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探索在 ganetespib 和西罗莫司给药前第 1 天以及给药后第 15 天 6 小时外周血单核细胞药效学参数的变化。
将探讨 Hsp 抑制 (Hsp70)、mTOR 抑制（磷酸化 S6 和 Akt 磷酸化）、UPR 激活（EIF2alpha 磷酸化）。
对磷酸 (p)-Akt、p-eIF2α、p-S6 和 Hsp70 进行了蛋白质印迹分析。
记录每个磷蛋白泳道的吸光度，并在针对相应的总蛋白质水平进行归一化后确定蛋白质水平。
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基线和周期 1 第 15 天
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患者报告的疼痛严重程度和疼痛对日常活动的影响
大体时间：基线和第 3 周期之前
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在使用 ganetespib 和西罗莫司治疗之前和期间评估患者报告的疼痛严重程度以及疼痛对日常活动的影响。
Numerical Rating Scale-11 (NRS-11) 将用于评估疼痛严重程度。
NRS-11 是一种自我报告的分段 11 分数值量表，用于评估疼痛严重程度。
它由一条水平线组成，0 代表在线的右端“没有疼痛”，10 代表“您能想象到的最严重的疼痛”。简要疼痛清单是一个包含 7 个项目的自我报告问卷，用于测量疼痛干扰日常功能的程度。
要求患者说明在过去一周中有多少疼痛干扰了各种活动，分数范围从 0（不干扰）到 10（完全干扰）。
对所有7个项目的分数取平均值得到总分；因此，总的疼痛干扰评分可以在 0 到 10 之间。
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基线和第 3 周期之前
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三维 MRI (3D-MRI) 分析与一维和二维测量相比的效用
大体时间：4个月
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评估三维 MRI (3D-MRI) 分析与一维和二维测量相比的效用，作为一种更灵敏地监测反应的方法。
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4个月
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Ganetespib 与西罗莫司联合给药时的血浆药代动力学特征
大体时间：第 1 周期第 15 天
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用半衰期描述 ganetespib 的血浆药代动力学特征。
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第 1 周期第 15 天
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确定 Ganetespib 的最大耐受剂量 (MTD)/推荐剂量 (RD)
大体时间：第一阶段研究
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1 期采用传统的 3+3 剂量递增设计。
2 期的所有患者都接受了推荐剂量的治疗。
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第一阶段研究
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Brigitte Widemann, MD、National Cancer Institute (NCI)
- 首席研究员：AeRang Kim, MD, PhD、Children's National
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
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