肝転移を伴う HER2(+) 胃癌患者におけるネオアジュバント XELOX + ラパチニブの第 II 相試験

胃がんは、年間 18.9/100,000 の発生率と年間 14.7/100,000 の死亡率 [1] であり、韓国で最も一般的な悪性腫瘍です [2]。 転移性胃がんは、予後が悪いため、腫瘍内科医にとって依然として治療上の課題となっています。 5-フルオロウラシル (5-FU)、ドキソルビシン、マイトマイシン (FAM)、または 5-FU、ドキソルビシン、高用量メトトレキサート (FAMTX) などの併用化学療法と最良の支持療法を比較したいくつかの無作為化第 III 相試験では、有意に長期化したことが実証されています。化学療法群の全生存期間 (8 ～ 10 か月) と、最良の支持療法単独 (3 ～ 5 か月) との比較 [3、4]。

胃癌の新しい治療標的を求めて、HER2 過剰発現が試験され、胃および胃食道腫瘍の 6 ～ 35% で報告されました [5]。 HER2 を選択的に標的とするヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブは、HER2(+) 転移性乳がん患者の延命効果を示しています [6-8]。 ToGA 試験は、HER2(+) GC におけるトラスツズマブの有効性と安全性を研究する最初の無作為化前向き多施設共同第 III 相試験です [9]。 Her2 の状態についてスクリーニングされた 3,807 の腫瘍サンプルのうち、22.1% が Her2 陽性であり、594 人の患者が無作為に化学療法単独または化学療法 + トラスツズマブを受けるように割り付けられました。

ToGA 試験では、化学療法単独群と比較した場合、トランスツズマブ + 化学療法で有意な生存期間延長が示されました: それぞれ 13.5 か月対 11.1 か月 (p=0.0048; HR 0.74; 95% CI 0.60、0.91)。 ORR は、トラスツズマブ + 5-FU/CDDP (またはカペシタビン/CDDP) 群で 47.3%、化学療法単独群で 34.5% でした (p=0.0017)。 ToGA 試験は、胃がんにおける分子標的薬による生存期間の延長を実証した最初の第 III 相試験です。

注目すべきは、HER2 を過剰発現している患者の 70 ～ 80% が、一次耐性または後天的耐性のためにトラスツズマブに反応しないことです。 トラスツズマブ耐性の重要なメカニズムの 1 つは、細胞外トラスツズマブ結合ドメインを欠く切断型の HER2 受容体の蓄積です (図 2)。 HER2 のアミノ末端が切断されたカルボキシル末端断片である P95HER2 は、HER2(+) 乳癌細胞株および腫瘍標本に頻繁に見られます (~20%)[11]。 興味深いことに、最近の研究では、p95HER2 (+) 乳癌細胞はトラスツズマブに耐性であるが、in vitro と in vivo の両方で、チロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブの抗増殖効果には依然として敏感であることが示されました [11]。 さらに、p95HER2(+) 乳がんの患者はトラスツズマブに耐性があり、完全長 HER2(+) 乳がんと比較して奏効率が有意に低かった (それぞれ 11.1% 対 51.4%; P = 0.029)。

胃癌の新鮮凍結組織における p95HER2 発現の発生率を調査したところ、HER2 (3+) GC の 60% 以上が p95HER2 を示したことがわかりました。 したがって、切り捨てのある GC HER2(+) 患者では、トラスツズマブよりもラパチニブの役割が有望である可能性があります。