간 전이가 있는 HER2(+) 위암 환자에서 신보조 XELOX + Lapatinib의 제2상 연구
연구 개요
상세 설명
위암은 전 세계적으로 연간 18.9/100,000의 발생률과 연간 14.7/100,000의 사망률을 보이는 주요 암 사망 원인[1]이며 국내에서 가장 흔한 악성 종양입니다[2]. 전이성 위암은 예후가 좋지 않아 의료 종양 전문의에게 치료적 과제로 남아 있습니다. 5-플루오로우라실(5-FU), 독소루비신 및 미토마이신(FAM) 또는 5-FU, 독소루비신 및 고용량 메토트렉세이트(FAMTX)와 같은 병용 화학 요법을 최상의 지지 요법과 비교하는 여러 무작위 3상 시험에서 최상의 지지 요법 단독(3 - 5개월)[3, 4]과 비교하여 화학 요법 그룹의 전체 생존(8 - 10개월).
위암에 대한 새로운 치료 표적을 찾기 위해 HER2 과발현이 테스트되었으며 위 및 위식도 종양의 6-35%에서 보고되었습니다[5]. HER2를 선택적으로 표적으로 하는 인간화 단일 클론 항체인 Trastuzumab은 HER2(+) 전이성 유방암 환자에서 생존 이점을 보여주었습니다[6-8]. ToGA 시험은 HER2(+) GC[9]에서 트라스투주맙의 효능과 안전성을 연구하기 위한 최초의 무작위, 전향적, 다기관, 3상 시험입니다. Her2 상태에 대해 스크리닝된 3,807개의 종양 샘플 중 22.1%가 Her2 양성이었고 594명의 환자가 화학요법 단독 또는 화학요법 + 트라스투주맙을 받도록 무작위 배정되었습니다.
ToGA 시험은 화학요법 단독군과 비교할 때 트랜스투주맙 + 화학요법에서 각각 13.5개월 대 11.1개월로 상당한 생존 이점을 입증했습니다(p=0.0048; HR 0.74; 95% CI 0.60, 0.91). ORR은 트라스투주맙 + 5-FU/CDDP(또는 카페시타빈/CDDP)군에서 47.3%, 화학요법 단독군에서 34.5%였습니다(p=0.0017). ToGA 시험은 위암에서 분자 표적 제제의 생존 이점을 입증하는 첫 번째 3상 시험입니다.
참고로, HER2 과발현 유방암 환자의 70 - 80%는 원발성 또는 후천성 내성으로 인해 트라스투주맙에 반응하지 않습니다. 트라스투주맙 내성에 대한 중요한 메커니즘 중 하나는 세포외 트라스투주맙 결합 도메인이 결여된 절단형 HER2 수용체의 축적입니다(그림 2). P95HER2는 HER2의 아미노 말단 절단 카르복실 말단 조각으로 HER2(+) 유방암 세포주와 종양 표본에서 자주 발견됩니다(~20%)[11]. 흥미롭게도 최근 연구에 따르면 p95HER2(+) 유방암 세포는 트라스투주맙에 내성이 있지만 시험관 내 및 생체 내 모두에서 티로신 키나아제 억제제 라파티닙의 항증식 효과에 여전히 민감합니다[11]. 또한, p95HER2(+) 유방암 환자는 전체 길이 HER2(+) 유방암(각각 11.1% 대 51.4%; P = 0.029)과 비교했을 때 반응률이 상당히 낮은 트라스투주맙에 내성이 있었습니다.
우리는 위암의 신선한 냉동 조직에서 p95HER2 발현의 발생률을 조사했으며 HER2(3+) GC의 > 60%가 p95HER2를 입증한다는 것을 발견했습니다. 따라서 라파티닙의 역할은 잘림이 있는 GC HER2(+) 환자에서 트라스투주맙보다 더 유망할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Korea
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Seoul, Korea, 대한민국, 135-720
- Samsung Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
절제 불가능한 전이성 병변이 있는 조직학적으로 입증된 위암
- 절제 불가능한 국소 진행성 위암
- 복부 림프절에 국한된 원격 전이, 간만 해당 : 간 전이가 있는 환자 : 간 전이 수가 2~5개이거나 최대 직경이 5cm 미만이어야 함(2 = 간 크기 = 5 또는 최대 직경 = 5cm) 그룹 내 LN 전이 없음 3 및 부피가 큰 N2 전이 없음 임상적으로 원격 전이 없음(폐 전이, 종격동 림프절 전이, 목 림프절 전이, 뼈 전이, 뇌 전이, 복부 및 골반 CT에서 복막 파종; 복수의 증거 없이 영상에서 의심되는 복막 파종의 경우 및/또는 복막 강화는 연구자의 결정에 따라 연구에 들어갈 수 있습니다.)
- 화학요법 경험이 없는 경우(마지막 치료 날짜가 연구 시작일로부터 6개월 이상인 경우 보조 치료가 허용됨)
- 연령 ≥ 18
- ECOG 성능 0 - 1
- 적절한 장기 기능(AST 및 ALT ≤2x 정상 상한, 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한, 크레아티닌 < 1.5x 정상 상한, 혈소판 > 100,000/ul, 절대 호중구 수 ≥ 1,500/ul)
- RECIST 1.1 기준에 따라 최소 하나의 측정 가능한 병변
- HercepTest에 의한 HER 2(+)(IHC 3+ 단독 또는 FISH 증폭이 있는 IHC 2+)
- 서면 동의서
제외 기준:
- 전이성 질환에 대한 선행 요법
- 임산부 또는 수유부
- 6개월 이내의 의학적으로 조절되지 않는 감염, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 증후성 울혈성 심부전, 심근경색 등 조절되지 않는 내과적 질병
- 전신마취 및 외과적 절제술에 적합하지 않은 동반질환
- 간 또는 복부 림프절 이외의 원격 전이(포함 기준에 설명된 대로, 복부 및 골반 CT의 복막 파종; 복수 및/또는 복막 조영증강의 증거 없이 영상에서 의심스러운 복막 파종의 경우 연구에 들어갈 수 있습니다. 수사관의 결정에 따라)
- 라파티닙, 카페시타빈, 옥살리플라틴 또는 기타 백금 화합물에 대한 즉시 또는 지연된 과민 반응, 모든 수용자.
8) DPD 결핍이 있는 피험자 9) 현재 활동성 간 또는 담도 질환이 있는 피험자(시험자 평가에 따라 길버트 증후군, 무증상 담석, 간 전이 또는 안정형 만성 간 질환 환자 제외) 10) 기존 수족 증후군 및 2등급 이상의 말초신경병증 11) 절제 또는 전신마취가 부적합한 자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: XELOX+라파티닙
D1 옥살리플라틴130mg/m2 + D5W 500ml MIV 2시간 이상 D1-D14 카페시타빈 850mg/m2 p.o 입찰 D1 ~ 라파티닙 1250 mg qd 매일 |
라파티닙 1250mg qd 매일 최대 8주기(3주 * 8주기 = 24주)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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완전 절제율(R0 절제율)(거시적 또는 현미경적 잔류 종양이 없는 것으로 정의됨).
기간: 수술 후 최대 3주
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수술 후 최대 3주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RECIST 1.1 기준 응답률
기간: 3주기마다 최대 24주
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3주기마다 최대 24주
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무병 생존
기간: 수술 후 3개월마다
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수술 후 3개월마다
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무진행 생존
기간: 6개월 동안 3주기마다, 최대 3년까지 3개월마다 10회
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연구 등록일부터 처음 문서화된 진행일 또는 모든 원인으로 인한 사망일 중 먼저 도래한 날짜까지
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6개월 동안 3주기마다, 최대 3년까지 3개월마다 10회
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NCI CTCAE ver.에 근거한 안전성 및 독성. 4.0
기간: 매 주기, 최대 24주
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부작용이 있는 참가자 수
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매 주기, 최대 24주
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탐색적 바이오마커 분석
기간: 3주기마다 최대 24주
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순환 종양 세포의 변화, 원발성 및 전이성 종양에서의 HER2 양성, 총 HER1, HER2, HER3, 인산화된 HER1, HER2, HER3를 포함하는 수용체 티로신 키나아제 활성화 프로파일링 - Prometheus, USA, 반응률과 p95HER2(잘린 HER2) 사이의 상관관계 RR과 RNA 시퀀싱 사이(사용 가능한 모든 조직 표본)
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3주기마다 최대 24주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jeeyun Lee, MD, PhD, Division of Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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라파티닙에 대한 임상 시험
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Prof. Wolfgang Janni완전한HER2 음성 전이성 유방암 | HER2 양성 순환 종양 세포독일