Fase II-undersøgelse af neoadjuverende XELOX + Lapatinib hos HER2(+) gastrisk cancerpatienter med levermetastaser

Mavekræft er den førende årsag til kræftdødsfald på verdensplan med en forekomst på 18,9/100.000 om året og en dødelighed på 14,7/100.000 om året [1] og er den mest almindelige malignitet i Korea[2]. Metastatisk mavekræft er fortsat en terapeutisk udfordring for medicinske onkologer på grund af dårlig prognose. Adskillige randomiserede fase III-forsøg, der sammenligner kombinationskemoterapi såsom 5-fluorouracil (5-FU), doxorubicin og mitomycin (FAM), eller 5-FU, doxorubicin og højdosis methotrexat (FAMTX) med bedste understøttende behandling, har vist signifikant forlænget samlet overlevelse (8-10 måneder) for kemoterapigruppen sammenlignet med bedste støttende behandling alene (3-5 måneder)[3, 4].

På jagt efter et nyt terapeutisk mål for mavekræft er HER2-overekspression blevet testet og blev rapporteret i 6-35 % af mave- og gastroøsofageale tumorer [5]. Trastuzumab, et humaniseret monoklonalt antistof, som selektivt retter sig mod HER2, har vist overlevelsesfordele hos patienter med HER2(+) metastatisk brystkræft [6-8]. ToGA-studiet er det første randomiserede, prospektive, multicenter, fase III-forsøg til at studere effektiviteten og sikkerheden af ​​trastuzumab i HER2(+) GC [9]. Ud af 3.807 tumorprøver screenet for Her2-status var 22,1 % Her2-positive, og 594 patienter blev randomiseret til at modtage kemoterapi alene eller kemoterapi + trastuzumab.

ToGA-studiet viste en signifikant overlevelsesfordel i transtuzumab +kemoterapien sammenlignet med kemoterapi alene-armen: henholdsvis 13,5 vs. 11,1 måneder (p=0,0048; HR 0,74; 95 % CI 0,60, 0,91). ORR var 47,3 % i trastuzumab + 5-FU/CDDP (eller capecitabin/CDDP)-armen og 34,5 % i kemoterapi-armen alene (p=0,0017). ToGA-forsøget er det første fase III-forsøg, der demonstrerer overlevelsesfordele ved molekylært målrettet middel i mavekræft.

Det skal bemærkes, at 70 - 80 % af patienterne med HER2 overudtrykkende brystkræft ikke reagerer på trastuzumab på grund af enten primær eller erhvervet resistens. En af de vigtige mekanismer for trastuzumab-resistens er akkumulering af trunkerede former af HER2-receptoren, som mangler det ekstracellulære trastuzumab-bindende domæne (figur 2). P95HER2, et aminoterminalt trunkeret carboxylterminalt fragment af HER2, findes ofte i HER2(+) brystcancercellelinjer og tumorprøver (~20%)[11]. Spændende viste nyere undersøgelse, at p95HER2 (+) brystkræftceller var resistente over for trastuzumab, men forblev følsomme over for de antiproliferative virkninger af tyrosinkinasehæmmeren lapatinib, både in vitro og in vivo[11]. Derudover var patienter med p95HER2(+)-brystkræft resistente over for trastuzumab med signifikant lavere responsrate sammenlignet med fuldlængde HER2(+)-brystkræft (henholdsvis 11,1 % vs. 51,4 %; P = 0,029).

Vi har undersøgt forekomsten af ​​p95HER2-ekspression i frisk frosset væv fra mavekræft og fundet, at > 60 % af HER2 (3+) GC viste p95HER2. Derfor kan lapatinibs rolle være mere lovende end trastuzumab hos GC HER2(+)-patienter med trunkering.