Vaiheen II tutkimus neoadjuvantti XELOX + lapatinib HER2(+) mahasyöpäpotilailla, joilla on maksametastaasi

Mahasyöpä on johtava syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti, ja sen ilmaantuvuus on 18,9/100 000 vuodessa ja kuolleisuus 14,7/100 000 vuodessa [1], ja se on yleisin pahanlaatuinen syöpä Koreassa[2]. Metastaattinen mahasyöpä on edelleen terapeuttinen haaste lääketieteellisille onkologeille huonon ennusteen vuoksi. Useat satunnaistetut vaiheen III tutkimukset, joissa verrattiin yhdistelmäkemoterapiaa, kuten 5-fluorourasiilin (5-FU), doksorubisiinin ja mitomysiinin (FAM) tai 5-FU:n, doksorubisiinin ja suuriannoksisen metotreksaatin (FAMTX) kanssa parasta tukihoitoa, ovat osoittaneet merkittävästi pitkittyneen kokonaiseloonjäämisaika (8–10 kuukautta) kemoterapiaryhmässä verrattuna parhaaseen tukihoitoon yksinään (3–5 kuukautta)[3, 4].

Uutta mahasyövän terapeuttista kohdetta etsiessään HER2:n yli-ilmentymistä on testattu, ja sitä on raportoitu 6–35 prosentissa maha- ja ruokatorven kasvaimista [5]. Trastutsumabi, humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu selektiivisesti HER2:een, on osoittanut eloonjäämishyötyjä potilailla, joilla on HER2(+)-metastaattinen rintasyöpä [6-8]. ToGA-tutkimus on ensimmäinen satunnaistettu, prospektiivinen, monikeskus, vaiheen III tutkimus, jossa tutkitaan trastutsumabin tehoa ja turvallisuutta HER2(+) GC:ssä [9]. 3 807 kasvainnäytteestä, jotka seulottiin Her2-tilan suhteen, 22,1 % oli Her2-positiivisia ja 594 potilasta satunnaistettiin saamaan pelkkä kemoterapia tai kemoterapia + trastutsumabi.

ToGA-tutkimus osoitti merkittävän eloonjäämishyödyn transtutsumabi+kemoterapiassa verrattuna pelkkään kemoterapiaan: 13,5 vs. 11,1 kuukautta (p=0,0048; HR 0,74; 95 % CI 0,60, 0,91). ORR oli 47,3 % trastutsumabi + 5-FU/CDDP (tai kapesitabiini/CDDP) -ryhmässä ja 34,5 % pelkkää kemoterapiaa saaneessa ryhmässä (p = 0,0017). ToGA-tutkimus on ensimmäinen vaiheen III koe, joka osoittaa, että mahasyövän molekyyliin kohdistetulla aineella on eloonjäämishyöty.

On huomattava, että 70–80 % potilaista, joilla on yli-ilmentyvä HER2-rintasyöpä, ei reagoi trastutsumabihoitoon joko primaarisen tai hankitun resistenssin vuoksi. Yksi tärkeimmistä trastutsumabiresistenssin mekanismeista on HER2-reseptorin katkaistujen muotojen kerääntyminen, joista puuttuu solunulkoinen trastutsumabia sitova domeeni (kuva 2). P95HER2, HER2:n aminoterminaalisesti typistetty karboksyylipään fragmentti, löytyy usein HER2(+)-rintasyöpäsolulinjoista ja kasvainnäytteistä (~20 %)[11]. Mielenkiintoista on, että tuore tutkimus osoitti, että p95HER2 (+) -rintasyöpäsolut olivat resistenttejä trastutsumabille, mutta säilyivät herkkinä tyrosiinikinaasi-inhibiittorin lapatinibin antiproliferatiivisille vaikutuksille sekä in vitro että in vivo[11]. Lisäksi potilaat, joilla oli p95HER2(+)-rintasyöpä, olivat resistenttejä trastutsumabille merkittävästi pienemmällä vasteprosentilla verrattuna täyspitkän HER2(+)-rintasyöpään (11,1 % vs. 51,4 %; P = 0,029).

Olemme tutkineet p95HER2:n ilmentymisen esiintyvyyttä mahasyövän tuoreissa jäädytetyissä kudoksissa ja havainneet, että > 60 % HER2 (3+) GC:stä osoitti p95HER2:ta. Tästä syystä lapatinibin rooli voi olla lupaavampi kuin trastutsumabin GC HER2(+) -potilailla, joilla on typistyminen.