Fase II-studie av neoadjuvant XELOX + Lapatinib hos HER2(+) gastriske kreftpasienter med levermetastase

Magekreft er den ledende årsaken til kreftdødsfall på verdensbasis med en forekomst på 18,9/100 000 per år og en dødelighet på 14,7/100 000 per år [1] og er den vanligste maligniteten i Korea[2]. Metastatisk magekreft er fortsatt en terapeutisk utfordring for medisinske onkologer på grunn av dårlig prognose. Flere randomiserte fase III-studier som sammenligner kombinasjonskjemoterapi som 5-fluorouracil (5-FU), doksorubicin og mitomycin (FAM), eller 5-FU, doksorubicin og høydose metotreksat (FAMTX) med best støttende behandling har vist betydelig forlenget total overlevelse (8 - 10 måneder) for kjemoterapigruppen sammenlignet med beste støttebehandling alene (3 - 5 måneder) [3, 4].

På jakt etter et nytt terapeutisk mål for magekreft, har HER2-overekspresjon blitt testet og ble rapportert i 6-35 % av mage- og gastroøsofageale svulster [5]. Trastuzumab, et humanisert monoklonalt antistoff som selektivt retter seg mot HER2, har vist overlevelsesgevinst hos pasienter med HER2(+) metastatisk brystkreft [6-8]. ToGA-studien er den første randomiserte, prospektive, multisenter, fase III-studien for å studere effekten og sikkerheten til trastuzumab i HER2(+) GC [9]. Av 3 807 tumorprøver screenet for Her2-status, var 22,1 % Her2-positive og 594 pasienter ble randomisert til å motta kjemoterapi alene eller kjemoterapi + trastuzumab.

ToGA-studien viste en signifikant overlevelsesfordel i transtuzumab +kjemoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene-armen: henholdsvis 13,5 vs. 11,1 måneder (p=0,0048; HR 0,74; 95 % KI 0,60, 0,91). ORR var 47,3 % i trastuzumab + 5-FU/CDDP (eller capecitabin/CDDP)-armen og 34,5 % i kjemoterapi-armen (p=0,0017). ToGA-studien er den første fase III-studien som viser overlevelsesgevinst fra molekylært målrettet middel i magekreft.

Merk at 70 - 80 % av pasientene med HER2-overuttrykkende brystkreft ikke reagerer på trastuzumab på grunn av enten primær eller ervervet resistens. En av de viktige mekanismene for trastuzumab-resistens er akkumulering av trunkerte former av HER2-reseptoren som mangler det ekstracellulære trastuzumab-bindende domenet (figur 2). P95HER2, et aminoterminalt avkortet karboksylterminale fragmenter av HER2, finnes ofte i HER2(+) brystkreftcellelinjer og tumorprøver (~20%)[11]. Interessant nok viste nyere studie at p95HER2 (+) brystkreftceller var resistente mot trastuzumab, men forble følsomme for de antiproliferative effektene av tyrosinkinasehemmeren lapatinib, både in vitro og in vivo[11]. I tillegg var pasienter med p95HER2(+) brystkreft resistente mot trastuzumab med signifikant lavere responsrate sammenlignet med full-lengde HER2(+) brystkreft (henholdsvis 11,1 % vs 51,4 %; P = 0,029).

Vi har undersøkt forekomsten av p95HER2-ekspresjon i ferskfrosset vev fra magekreft og funnet at > 60 % av HER2 (3+) GC viste p95HER2. Derfor kan lapatinibs rolle være mer lovende enn trastuzumab hos GC HER2(+)-pasienter med trunkering.