Étude de phase II sur XELOX + lapatinib en néoadjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer gastrique HER2(+) présentant des métastases hépatiques

Le cancer gastrique est la principale cause de décès par cancer dans le monde avec une incidence de 18,9/100 000 par an et un taux de mortalité de 14,7/100 000 par an [1] et est la tumeur maligne la plus courante en Corée[2]. Le cancer gastrique métastatique reste un défi thérapeutique pour les oncologues médicaux en raison de son mauvais pronostic. Plusieurs essais randomisés de phase III comparant une chimiothérapie combinée telle que le 5-fluorouracile (5-FU), la doxorubicine et la mitomycine (FAM), ou le 5-FU, la doxorubicine et le méthotrexate à haute dose (FAMTX) avec les meilleurs soins de support ont démontré une prolongation significative survie globale (8 à 10 mois) pour le groupe de chimiothérapie par rapport aux meilleurs soins de support seuls (3 à 5 mois) [3, 4].

A la recherche d'une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer gastrique, la surexpression de HER2 a été testée et a été rapportée dans 6 à 35 % des tumeurs gastriques et gastro-oesophagiennes [5]. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé ciblant sélectivement HER2, a montré un bénéfice en termes de survie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2(+) [6-8]. L'essai ToGA est le premier essai randomisé, prospectif, multicentrique de phase III à étudier l'efficacité et la tolérance du trastuzumab dans les GC HER2(+) [9]. Sur 3 807 échantillons de tumeurs dépistés pour le statut Her2, 22,1 % étaient Her2 positifs et 594 patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule ou une chimiothérapie + trastuzumab.

L'essai ToGA a démontré un bénéfice de survie significatif dans le bras transtuzumab + chimiothérapie par rapport au bras chimiothérapie seule : 13,5 contre 11,1 mois, respectivement (p=0,0048 ; HR 0,74 ; IC à 95 % 0,60, 0,91). Le TRO était de 47,3 % dans le bras trastuzumab + 5-FU/CDDP (ou capécitabine/CDDP) et de 34,5 % dans le bras chimiothérapie seule (p = 0,0017). L'essai ToGA est le premier essai de phase III à démontrer le bénéfice de survie d'un agent à ciblage moléculaire dans le cancer gastrique.

Il convient de noter que 70 à 80 % des patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant HER2 ne répondent pas au trastuzumab en raison d'une résistance primaire ou acquise. L'un des mécanismes importants de la résistance au trastuzumab est l'accumulation de formes tronquées du récepteur HER2 dépourvues du domaine extracellulaire de liaison au trastuzumab (Figure 2). P95HER2, un fragment carboxyle terminal amino-terminal tronqué de HER2, est fréquemment trouvé dans les lignées cellulaires de cancer du sein HER2 (+) et les échantillons de tumeurs (~ 20%) [11]. Curieusement, une étude récente a montré que les cellules cancéreuses du sein p95HER2 (+) étaient résistantes au trastuzumab mais restaient sensibles aux effets antiprolifératifs du lapatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, à la fois in vitro et in vivo [11]. De plus, les patientes atteintes d'un cancer du sein p95HER2(+) étaient résistantes au trastuzumab avec un taux de réponse significativement plus faible par rapport au cancer du sein HER2(+) complet (11,1 % contre 51,4 %, respectivement ; P = 0,029).

Nous avons étudié l'incidence de l'expression de p95HER2 dans des tissus frais congelés provenant d'un cancer gastrique et avons constaté que > 60 % des HER2 (3+) GC démontraient p95HER2. Par conséquent, le rôle du lapatinib peut être plus prometteur que le trastuzumab chez les patients GC HER2(+) avec troncature.