Studio di fase II su XELOX neoadiuvante + Lapatinib in pazienti con carcinoma gastrico HER2 (+) con metastasi epatiche

Il cancro gastrico è la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo con un'incidenza di 18,9/100.000 all'anno e un tasso di mortalità di 14,7/100.000 all'anno [1] ed è il tumore maligno più comune in Corea[2]. Il carcinoma gastrico metastatico rimane una sfida terapeutica per gli oncologi medici a causa della prognosi infausta. Diversi studi randomizzati di fase III che confrontano la chemioterapia combinata come 5-fluorouracile (5-FU), doxorubicina e mitomicina (FAM) o 5-FU, doxorubicina e metotrexato ad alte dosi (FAMTX) con la migliore terapia di supporto hanno dimostrato un prolungamento significativo sopravvivenza globale (8-10 mesi) per il gruppo chemioterapico rispetto alla sola migliore terapia di supporto (3-5 mesi)[3, 4].

Alla ricerca di un nuovo bersaglio terapeutico per il cancro gastrico, la sovraespressione di HER2 è stata testata ed è stata riportata nel 6-35% dei tumori dello stomaco e del gastroesofageo [5]. Trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che bersaglia selettivamente HER2, ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2(+) [6-8]. Lo studio ToGA è il primo studio randomizzato, prospettico, multicentrico, di fase III a studiare l'efficacia e la sicurezza del trastuzumab nell'HER2(+) GC [9]. Dei 3.807 campioni tumorali sottoposti a screening per lo stato Her2, il 22,1% era Her2 positivo e 594 pazienti sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia da sola o chemioterapia + trastuzumab.

Lo studio ToGA ha dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nel braccio con transtuzumab + chemioterapia rispetto al braccio con sola chemioterapia: 13,5 vs. 11,1 mesi, rispettivamente (p=0,0048; HR 0,74; IC 95% 0,60, 0,91). L'ORR è stata del 47,3% nel braccio trastuzumab + 5-FU/CDDP (o capecitabina/CDDP) e del 34,5% nel braccio della sola chemioterapia (p=0,0017). Lo studio ToGA è il primo studio di fase III a dimostrare il beneficio in termini di sopravvivenza dell'agente a bersaglio molecolare nel cancro gastrico.

Da notare che il 70-80% delle pazienti con carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 non risponde al trastuzumab a causa della resistenza primaria o acquisita. Uno dei meccanismi importanti per la resistenza al trastuzumab è l'accumulo di forme troncate del recettore HER2 prive del dominio di legame extracellulare del trastuzumab (Figura 2). P95HER2, un frammento terminale carbossilico troncato ammino terminale di HER2, si trova frequentemente nelle linee cellulari di carcinoma mammario HER2(+) e nei campioni tumorali (~20%)[11]. Curiosamente, uno studio recente ha mostrato che le cellule di carcinoma mammario p95HER2 (+) erano resistenti al trastuzumab ma rimanevano sensibili agli effetti antiproliferativi dell'inibitore della tirosin-chinasi lapatinib, sia in vitro che in vivo[11]. Inoltre, i pazienti con carcinoma mammario p95HER2(+) erano resistenti al trastuzumab con un tasso di risposta significativamente inferiore rispetto al carcinoma mammario HER2(+) a lunghezza intera (11,1% vs 51,4%, rispettivamente; P = 0,029).

Abbiamo esaminato l'incidenza dell'espressione di p95HER2 nei tessuti freschi congelati da cancro gastrico e abbiamo scoperto che> 60% di HER2 (3+) GC ha dimostrato p95HER2. Quindi, il ruolo di lapatinib può essere più promettente di trastuzumab nei pazienti GC HER2(+) con troncamento.