Phase-II-Studie mit neoadjuvantem XELOX + Lapatinib bei Patienten mit HER2(+)-Magenkrebs mit Lebermetastasen

Magenkrebs ist mit einer Inzidenz von 18,9/100.000 pro Jahr und einer Sterblichkeitsrate von 14,7/100.000 pro Jahr weltweit die häufigste Krebstodesursache [1] und die häufigste bösartige Erkrankung in Korea[2]. Metastasierter Magenkrebs bleibt aufgrund der schlechten Prognose eine therapeutische Herausforderung für medizinische Onkologen. Mehrere randomisierte Phase-III-Studien zum Vergleich von Kombinationschemotherapien wie 5-Fluorouracil (5-FU), Doxorubicin und Mitomycin (FAM) oder 5-FU, Doxorubicin und Hochdosis-Methotrexat (FAMTX) mit bester unterstützender Behandlung haben eine signifikante Verlängerung gezeigt Gesamtüberleben (8–10 Monate) für die Chemotherapiegruppe im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung allein (3–5 Monate)[3, 4].

Auf der Suche nach einem neuen therapeutischen Angriffspunkt für Magenkrebs wurde eine HER2-Überexpression getestet und bei 6-35 % der Magen- und gastroösophagealen Tumoren berichtet [5]. Trastuzumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv auf HER2 abzielt, hat einen Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasierendem HER2(+)-Brustkrebs gezeigt [6-8]. Die ToGA-Studie ist die erste randomisierte, prospektive, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab bei HER2(+) GC [9]. Von 3.807 Tumorproben, die auf Her2-Status gescreent wurden, waren 22,1 % Her2-positiv und 594 Patienten wurden randomisiert, um eine Chemotherapie allein oder Chemotherapie + Trastuzumab zu erhalten.

Die ToGA-Studie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil im Transtuzumab + Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Arm mit Chemotherapie allein: 13,5 bzw. 11,1 Monate (p = 0,0048; HR 0,74; 95 % KI 0,60, 0,91). Die ORR betrug 47,3 % im Arm mit Trastuzumab + 5-FU/CDDP (oder Capecitabin/CDDP) und 34,5 % im Arm mit Chemotherapie allein (p = 0,0017). Die ToGA-Studie ist die erste Phase-III-Studie, die den Überlebensvorteil eines molekular zielgerichteten Wirkstoffs bei Magenkrebs belegt.

Bemerkenswert ist, dass 70–80 % der Patientinnen mit HER2-überexprimierendem Brustkrebs aufgrund von primärer oder erworbener Resistenz nicht auf Trastuzumab ansprechen. Einer der wichtigen Mechanismen der Trastuzumab-Resistenz ist die Akkumulation verkürzter Formen des HER2-Rezeptors, denen die extrazelluläre Trastuzumab-Bindungsdomäne fehlt (Abbildung 2). P95HER2, ein aminoterminal verkürztes carboxyterminales Fragment von HER2, wird häufig in HER2(+)-Brustkrebszelllinien und Tumorproben gefunden (~20 %)[11]. Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass p95HER2 (+)-Brustkrebszellen resistent gegen Trastuzumab waren, aber empfindlich gegenüber den antiproliferativen Wirkungen des Tyrosinkinase-Inhibitors Lapatinib blieben, sowohl in vitro als auch in vivo[11]. Darüber hinaus waren Patienten mit p95HER2(+)-Brustkrebs resistent gegen Trastuzumab mit einer signifikant niedrigeren Ansprechrate im Vergleich zu HER2(+)-Brustkrebs in voller Länge (11,1 % vs. 51,4 %; p = 0,029).

Wir haben die Häufigkeit der p95HER2-Expression in frisch gefrorenen Geweben von Magenkrebs untersucht und festgestellt, dass > 60 % der HER2 (3+) GC p95HER2 zeigten. Daher könnte die Rolle von Lapatinib bei GC HER2(+)-Patienten mit Trunkierung vielversprechender sein als die von Trastuzumab.