XELOX + Lapatinib 新辅助治疗 HER2(+) 胃癌肝转移的 II 期研究

胃癌是全球癌症死亡的主要原因，每年发病率为 18.9/100,000，死亡率为每年 14.7/100,000[1]，是韩国最常见的恶性肿瘤[2]。 由于预后不良，转移性胃癌仍然是内科肿瘤学家的治疗挑战。 几项比较联合化疗如 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、多柔比星和丝裂霉素 (FAM) 或 5-FU、多柔比星和大剂量甲氨蝶呤 (FAMTX) 与最佳支持治疗的随机 III 期试验已证明显着延长与单独最佳支持治疗（3 - 5 个月）相比，化疗组的总生存期（8 - 10 个月）[3, 4]。

为寻找胃癌的新治疗靶点，已对 HER2 过表达进行了测试，据报道 6-35% 的胃和胃食管肿瘤 [5]。 曲妥珠单抗是一种选择性靶向 HER2 的人源化单克隆抗体，已显示 HER2(+) 转移性乳腺癌患者的生存获益 [6-8]。 ToGA 试验是第一个研究曲妥珠单抗在 HER2(+) GC 中的疗效和安全性的随机、前瞻性、多中心、III 期试验 [9]。 在筛查 Her2 状态的 3,807 份肿瘤样本中，22.1% 为 Her2 阳性，594 名患者随机接受单独化疗或化疗 + 曲妥珠单抗。

ToGA 试验表明，与单独化疗组相比，转妥珠单抗 + 化疗具有显着的生存获益：分别为 13.5 个月和 11.1 个月（p=0.0048； 心率 0.74； 95% 置信区间 0.60, 0.91)。 曲妥珠单抗 + 5-FU/CDDP（或卡培他滨/CDDP）组的 ORR 为 47.3%，单独化疗组为 34.5% (p=0.0017)。 ToGA 试验是第一个证明胃癌分子靶向药物对生存有益的 III 期试验。

值得注意的是，70-80% 的 HER2 过表达乳腺癌患者由于原发性或获得性耐药性而对曲妥珠单抗无反应。 曲妥珠单抗耐药的重要机制之一是缺少细胞外曲妥珠单抗结合域的截短形式的 HER2 受体的积累（图 2）。 P95HER2 是 HER2 的氨基末端截短的羧基末端片段，常见于 HER2(+) 乳腺癌细胞系和肿瘤标本 (~20%)[11]。 有趣的是，最近的研究表明，p95HER2 (+) 乳腺癌细胞对曲妥珠单抗具有耐药性，但对酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的体外和体内抗增殖作用仍然敏感 [11]。 此外，与全长 HER2(+) 乳腺癌患者相比，p95HER2(+) 乳腺癌患者对曲妥珠单抗具有耐药性，反应率显着降低（分别为 11.1% 和 51.4%；P = 0.029）。

我们调查了胃癌新鲜冷冻组织中 p95HER2 表达的发生率，发现 > 60% 的 HER2 (3+) GC 表现出 p95HER2。 因此，拉帕替尼在 GC HER2(+) 截短患者中的作用可能比曲妥珠单抗更有前景。