Neoadjuváns XELOX + lapatinib II. fázisú vizsgálata májmetasztázisban szenvedő HER2(+) gyomorrákos betegeknél

A gyomorrák a rákos halálozás vezető oka világszerte, évente 18,9/100 000 előfordulási gyakorisággal és évi 14,7/100 000 halálozási rátával [1], és ez a leggyakoribb rosszindulatú daganat Koreában[2]. A rossz prognózis miatt a metasztatikus gyomorrák továbbra is terápiás kihívást jelent az onkológusok számára. Számos randomizált III. fázisú vizsgálat, amelyek a kombinált kemoterápiát, például az 5-fluorouracilt (5-FU), a doxorubicint és a mitomicint (FAM), vagy az 5-FU-t, a doxorubicint és a nagy dózisú metotrexátot (FAMTX) hasonlították össze a legjobb szupportív kezeléssel, szignifikánsan elhúzódó kezelést mutattak be. teljes túlélés (8-10 hónap) a kemoterápiás csoportban, összehasonlítva a legjobb szupportív kezeléssel (3-5 hónap) [3, 4].

A gyomorrák új terápiás célpontjaként a HER2 túlzott expresszióját tesztelték, és a gyomor- és gasztrooesophagealis daganatok 6-35%-ában észlelték [5]. A trastuzumab, egy humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven megcélozza a HER2-t, és a túlélésben javulást mutatott a HER2(+) metasztatikus emlőrákban [6-8]. A ToGA-vizsgálat az első randomizált, prospektív, többközpontú, III. fázisú vizsgálat, amely a trastuzumab hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja HER2(+) GC-ben [9]. A Her2-státuszra szűrt 3807 tumorminta 22,1%-a volt Her2-pozitív, és 594 beteget randomizáltak arra, hogy csak kemoterápiát vagy kemoterápiát + trastuzumabot kapjanak.

A ToGA-vizsgálat szignifikáns túlélési előnyt mutatott a transztuzumab + kemoterápia esetén a csak kemoterápiás karral összehasonlítva: 13,5 vs. 11,1 hónap (p=0,0048; HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). Az ORR 47,3% volt a trastuzumab + 5-FU/CDDP (vagy capecitabin/CDDP) karon, és 34,5% a csak kemoterápiás karon (p=0,0017). A ToGA-vizsgálat az első III. fázisú vizsgálat, amely bemutatja a gyomorrákban a molekulárisan célzott szer túlélési előnyeit.

Megjegyzendő, hogy a HER2 túlzottan expresszáló emlőrákos betegek 70-80%-a nem reagál a trastuzumabra sem elsődleges, sem szerzett rezisztencia miatt. A trastuzumab-rezisztencia egyik fontos mechanizmusa a HER2 receptor csonka formáinak felhalmozódása, amelyekből hiányzik az extracelluláris trastuzumab-kötő domén (2. ábra). A P95HER2, a HER2 aminoterminálisán csonkolt karboxil-terminális fragmentuma, gyakran megtalálható HER2(+) emlőrák sejtvonalakban és daganatmintákban (~20%)[11]. Érdekes módon a közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a p95HER2 (+) emlőráksejtek rezisztensek a trastuzumabbal szemben, de érzékenyek maradtak a tirozin-kináz-gátló lapatinib antiproliferatív hatásaira mind in vitro, mind in vivo[11]. Ezenkívül a p95HER2(+)-emlőrákban szenvedő betegek szignifikánsan alacsonyabb válaszaránnyal voltak rezisztensek a trastuzumabra, mint a teljes hosszúságú HER2(+)-emlőrák esetében (11,1% vs 51,4%; P = 0,029).

Felmértük a p95HER2 expressziójának előfordulását gyomorrákból származó frissen fagyasztott szövetekben, és azt találtuk, hogy a HER2 (3+) GC > 60%-a mutatott ki p95HER2-t. Ezért a lapatinib szerepe ígéretesebb lehet a trastuzumabnál a csonkolt GC HER2(+) betegekben.