Estudio de fase II de XELOX neoadyuvante + lapatinib en pacientes con cáncer gástrico HER2(+) con metástasis hepática

El cáncer gástrico es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo con una incidencia de 18,9/100 000 por año y una tasa de mortalidad de 14,7/100 000 por año [1] y es la neoplasia maligna más común en Corea [2]. El cáncer gástrico metastásico sigue siendo un desafío terapéutico para los médicos oncólogos debido al mal pronóstico. Varios ensayos aleatorizados de fase III que compararon quimioterapia combinada como 5-fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina y mitomicina (FAM), o 5-FU, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato (FAMTX) con la mejor atención de apoyo han demostrado supervivencia general (8 a 10 meses) para el grupo de quimioterapia en comparación con la mejor atención de apoyo sola (3 a 5 meses)[3, 4].

En busca de un nuevo objetivo terapéutico para el cáncer gástrico, se probó la sobreexpresión de HER2 y se informó en el 6-35% de los tumores de estómago y gastroesofágicos [5]. Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige selectivamente a HER2, ha demostrado un beneficio de supervivencia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2(+) [6-8]. El ensayo ToGA es el primer ensayo aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, de fase III para estudiar la eficacia y seguridad de trastuzumab en GC HER2(+) [9]. De 3.807 muestras tumorales examinadas para determinar el estado de Her2, el 22,1 % eran Her2 positivas y 594 pacientes se aleatorizaron para recibir quimioterapia sola o quimioterapia + trastuzumab.

El ensayo ToGA demostró un beneficio de supervivencia significativo en el brazo de transtuzumab + quimioterapia en comparación con el brazo de quimioterapia sola: 13,5 frente a 11,1 meses, respectivamente (p = 0,0048; HR 0,74; IC del 95% 0,60, 0,91). La ORR fue del 47,3 % en el brazo de trastuzumab + 5-FU/CDDP (o capecitabina/CDDP) y del 34,5 % en el brazo de quimioterapia sola (p=0,0017). El ensayo ToGA es el primer ensayo de fase III que demuestra el beneficio de supervivencia del agente dirigido molecularmente en el cáncer gástrico.

Cabe señalar que entre el 70 y el 80 % de los pacientes con cáncer de mama que sobreexpresan HER2 no responden al trastuzumab debido a la resistencia primaria o adquirida. Uno de los mecanismos importantes para la resistencia a trastuzumab es la acumulación de formas truncadas del receptor HER2 que carecen del dominio de unión extracelular de trastuzumab (Figura 2). P95HER2, un fragmento carboxilo terminal truncado en el extremo amino de HER2, se encuentra con frecuencia en las líneas celulares de cáncer de mama HER2(+) y en las muestras de tumores (~20 %)[11]. Curiosamente, un estudio reciente demostró que las células de cáncer de mama p95HER2 (+) eran resistentes al trastuzumab pero seguían siendo sensibles a los efectos antiproliferativos del inhibidor de la tirosina quinasa lapatinib, tanto in vitro como in vivo[11]. Además, los pacientes con cáncer de mama p95HER2(+) fueron resistentes a trastuzumab con una tasa de respuesta significativamente menor en comparación con el cáncer de mama HER2(+) completo (11,1 % frente a 51,4 %, respectivamente; P = 0,029).

Estudiamos la incidencia de la expresión de p95HER2 en tejidos frescos congelados de cáncer gástrico y descubrimos que > 60 % de HER2 (3+) GC demostraron p95HER2. Por lo tanto, el papel de lapatinib puede ser más prometedor que el de trastuzumab en pacientes con GC HER2(+) con truncamiento.