Fas II-studie av Neoadjuvant XELOX + Lapatinib hos HER2(+) gastrisk cancerpatienter med levermetastaser

Magcancer är den ledande orsaken till cancerdöd i världen med en incidens på 18,9/100 000 per år och en dödlighet på 14,7/100 000 per år [1] och är den vanligaste maligniteten i Korea[2]. Metastaserande magcancer är fortfarande en terapeutisk utmaning för medicinska onkologer på grund av dålig prognos. Flera randomiserade fas III-studier som jämför kombinationskemoterapi såsom 5-fluorouracil (5-FU), doxorubicin och mitomycin (FAM), eller 5-FU, doxorubicin och högdosmetotrexat (FAMTX) med bästa stödjande vård har visat signifikant förlängd total överlevnad (8-10 månader) för kemoterapigruppen jämfört med enbart bästa stödjande vård (3-5 månader)[3, 4].

I jakt på ett nytt terapeutiskt mål för magcancer har HER2-överuttryck testats och rapporterades i 6-35% av mag- och gastroesofageala tumörer [5]. Trastuzumab, en humaniserad monoklonal antikropp som selektivt riktar sig mot HER2, har visat överlevnadsvinst hos patienter med HER2(+) metastaserad bröstcancer [6-8]. ToGA-studien är den första randomiserade, prospektiva, multicenter, fas III-studien för att studera effekten och säkerheten av trastuzumab i HER2(+) GC [9]. Av 3 807 tumörprover som screenades för Her2-status var 22,1 % Her2-positiva och 594 patienter randomiserades till att få enbart kemoterapi eller kemoterapi + trastuzumab.

ToGA-studien visade en signifikant överlevnadsfördel vid transtuzumab +kemoterapi jämfört med enbart kemoterapiarm: 13,5 respektive 11,1 månader (p=0,0048; HR 0,74; 95 % CI 0,60, 0,91). ORR var 47,3 % i trastuzumab + 5-FU/CDDP (eller capecitabin/CDDP)-armen och 34,5 % i enbart kemoterapi-armen (p=0,0017). ToGA-studien är den första fas III-studien som visar överlevnadsvinst från molekylärt riktade medel vid magcancer.

Notera att 70-80 % av patienterna med HER2-överuttryckande bröstcancer inte svarar på trastuzumab på grund av antingen primär eller förvärvad resistens. En av de viktiga mekanismerna för trastuzumab-resistens är ackumuleringen av trunkerade former av HER2-receptorn som saknar den extracellulära trastuzumab-bindande domänen (Figur 2). P95HER2, ett aminoterminalt trunkerade karboxylterminala fragment av HER2, finns ofta i HER2(+) bröstcancercellinjer och tumörprover (~20%)[11]. Spännande nog visade ny studie att p95HER2 (+) bröstcancerceller var resistenta mot trastuzumab men förblev känsliga för de antiproliferativa effekterna av tyrosinkinashämmaren lapatinib, både in vitro och in vivo[11]. Dessutom var patienter med bröstcancer p95HER2(+) resistenta mot trastuzumab med signifikant lägre svarsfrekvens jämfört med fullängds HER2(+) bröstcancer (11,1 % respektive 51,4 %; P = 0,029).

Vi har undersökt förekomsten av p95HER2-uttryck i färskfrusna vävnader från magcancer och fann att > 60% av HER2 (3+) GC visade p95HER2. Därför kan lapatinibs roll vara mer lovande än trastuzumab hos GC HER2(+)-patienter med trunkering.