Studie fáze II neoadjuvantní XELOX + lapatinib u HER2(+) pacientů s rakovinou žaludku s metastázami v játrech

Rakovina žaludku je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu s incidencí 18,9/100 000 za rok a úmrtností 14,7/100 000 za rok [1] a je nejčastějším zhoubným nádorem v Koreji[2]. Metastatický karcinom žaludku zůstává terapeutickou výzvou pro lékařské onkology kvůli špatné prognóze. Několik randomizovaných studií fáze III srovnávajících kombinovanou chemoterapii, jako je 5-fluorouracil (5-FU), doxorubicin a mitomycin (FAM), nebo 5-FU, doxorubicin a vysokodávkovaný methotrexát (FAMTX) s nejlepší podpůrnou léčbou, prokázalo významně prodloužené celkové přežití (8–10 měsíců) pro skupinu s chemoterapií ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí samotnou (3–5 měsíců)[3, 4].

Při hledání nového terapeutického cíle pro rakovinu žaludku byla testována nadměrná exprese HER2 a byla hlášena u 6–35 % nádorů žaludku a gastroezofageálních nádorů [5]. Trastuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na HER2, prokázal přínos pro přežití u pacientek s HER2(+) metastatickým karcinomem prsu [6–8]. Studie ToGA je první randomizovaná, prospektivní, multicentrická studie fáze III, která studovala účinnost a bezpečnost trastuzumabu u HER2(+) GC [9]. Z 3 807 vzorků nádorů vyšetřených na stav Her2 bylo 22,1 % pozitivních na Her2 a 594 pacientek bylo randomizováno k léčbě samotnou chemoterapií nebo chemoterapií + trastuzumabem.

Studie ToGA prokázala významný přínos přežití v rameni transtuzumab + chemoterapie ve srovnání se samotnou chemoterapií: 13,5 vs. 11,1 měsíce, v tomto pořadí (p=0,0048; HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). ORR byla 47,3 % v rameni trastuzumab + 5-FU/CDDP (nebo kapecitabin/CDDP) a 34,5 % v rameni se samotnou chemoterapií (p=0,0017). Studie ToGA je první studií fáze III, která demonstruje přínos molekulárně cílené látky na přežití u rakoviny žaludku.

Je třeba poznamenat, že 70–80 % pacientek s nadměrnou expresí HER2 karcinomu prsu nereaguje na trastuzumab kvůli primární nebo získané rezistenci. Jedním z důležitých mechanismů rezistence na trastuzumab je akumulace zkrácených forem receptoru HER2, které postrádají extracelulární doménu vázající trastuzumab (obrázek 2). P95HER2, amino-terminálně zkrácený karboxyterminální fragment HER2, se často nachází v buněčných liniích HER2(+) rakoviny prsu a ve vzorcích nádorů (~20 %)[11]. Nedávná studie překvapivě ukázala, že buňky rakoviny prsu p95HER2 (+) byly rezistentní na trastuzumab, ale zůstaly citlivé na antiproliferativní účinky inhibitoru tyrozinkinázy lapatinib, a to jak in vitro, tak in vivo[11]. Kromě toho byly pacientky s karcinomem prsu p95HER2(+) rezistentní na trastuzumab s významně nižší mírou odpovědi ve srovnání s karcinomem prsu plné délky HER2(+) (11,1 % vs. 51,4 %, v tomto pořadí; P = 0,029).

Zkoumali jsme výskyt exprese p95HER2 v čerstvých zmrazených tkáních z rakoviny žaludku a zjistili jsme, že > 60 % HER2 (3+) GC vykazovalo p95HER2. Role lapatinibu tedy může být slibnější než trastuzumab u pacientů s GC HER2(+) se zkrácením.