Estudo de Fase II de XELOX + Lapatinibe Neoadjuvante em Pacientes com Câncer Gástrico HER2(+) com Metástase Hepática

O câncer gástrico é a principal causa de morte por câncer em todo o mundo, com incidência de 18,9/100.000 por ano e taxa de mortalidade de 14,7/100.000 por ano [1] e é a neoplasia maligna mais comum na Coréia [2]. O câncer gástrico metastático continua sendo um desafio terapêutico para os médicos oncologistas devido ao mau prognóstico. Vários estudos randomizados de fase III comparando a quimioterapia combinada, como 5-fluorouracil (5-FU), doxorrubicina e mitomicina (FAM), ou 5-FU, doxorrubicina e metotrexato em altas doses (FAMTX) com os melhores cuidados de suporte demonstraram sobrevida global (8 a 10 meses) para o grupo de quimioterapia em comparação com o melhor tratamento de suporte isolado (3 a 5 meses)[3, 4].

Em busca de um novo alvo terapêutico para o câncer gástrico, a superexpressão de HER2 foi testada e relatada em 6-35% dos tumores gástricos e gastroesofágicos [5]. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo seletivo o HER2, mostrou benefício na sobrevida em pacientes com câncer de mama metastático HER2(+) [6-8]. O estudo ToGA é o primeiro estudo randomizado, prospectivo, multicêntrico, de fase III para estudar a eficácia e segurança do trastuzumabe em HER2(+) GC [9]. Das 3.807 amostras de tumor rastreadas para status de Her2, 22,1% foram positivas para Her2 e 594 pacientes foram randomizados para receber quimioterapia isoladamente ou quimioterapia + trastuzumabe.

O estudo ToGA demonstrou um benefício de sobrevida significativo no braço transtuzumabe +quimioterapia quando comparado com apenas quimioterapia: 13,5 vs. 11,1 meses, respectivamente (p=0,0048; HR 0,74; IC 95% 0,60, 0,91). A ORR foi de 47,3% no braço de trastuzumabe + 5-FU/CDDP (ou capecitabina/CDDP) e de 34,5% no braço de quimioterapia isolada (p=0,0017). O estudo ToGA é o primeiro estudo de fase III a demonstrar o benefício de sobrevida do agente alvo molecular no câncer gástrico.

É importante observar que 70 a 80% das pacientes com câncer de mama com superexpressão de HER2 não respondem ao trastuzumabe devido à resistência primária ou adquirida. Um dos mecanismos importantes para a resistência ao trastuzumabe é o acúmulo de formas truncadas do receptor HER2 que não possuem o domínio extracelular de ligação ao trastuzumabe (Figura 2). P95HER2, um fragmento carboxil terminal truncado no terminal amino de HER2, é frequentemente encontrado em linhagens celulares de câncer de mama HER2(+) e espécimes tumorais (~20%)[11]. Curiosamente, um estudo recente mostrou que as células de câncer de mama p95HER2 (+) eram resistentes ao trastuzumabe, mas permaneciam sensíveis aos efeitos antiproliferativos do inibidor de tirosina quinase lapatinibe, tanto in vitro quanto in vivo [11]. Além disso, pacientes com câncer de mama p95HER2(+) foram resistentes ao trastuzumabe com taxa de resposta significativamente menor quando comparadas com câncer de mama HER2(+) completo (11,1% vs 51,4%, respectivamente; P = 0,029).

Pesquisamos a incidência da expressão de p95HER2 em tecidos frescos congelados de câncer gástrico e descobrimos que > 60% de HER2 (3+) GC demonstrou p95HER2. Portanto, o papel do lapatinibe pode ser mais promissor do que o trastuzumabe em pacientes com GC HER2(+) com truncamento.