Fase II studie van neoadjuvant XELOX + lapatinib bij HER2(+) maagkankerpatiënten met levermetastasen

Maagkanker is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak door kanker met een incidentie van 18,9/100.000 per jaar en een sterftecijfer van 14,7/100.000 per jaar [1] en is de meest voorkomende maligniteit in Korea[2]. Gemetastaseerde maagkanker blijft een therapeutische uitdaging voor medische oncologen vanwege de slechte prognose. Verschillende gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin combinatiechemotherapie zoals 5-fluorouracil (5-FU), doxorubicine en mitomycine (FAM), of 5-FU, doxorubicine en hooggedoseerde methotrexaat (FAMTX) werden vergeleken met de beste ondersteunende zorg, hebben een significant verlengde totale overleving (8 - 10 maanden) voor chemotherapiegroep in vergelijking met alleen de beste ondersteunende zorg (3 - 5 maanden)[3, 4].

Op zoek naar een nieuw therapeutisch doelwit voor maagkanker, is HER2-overexpressie getest en werd gemeld bij 6-35% van de maag- en gastro-oesofageale tumoren [5]. Trastuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich selectief richt op HER2, heeft overlevingsvoordeel aangetoond bij patiënten met HER2(+) gemetastaseerde borstkanker [6-8]. De ToGA-studie is de eerste gerandomiseerde, prospectieve, multicenter, fase III-studie die de werkzaamheid en veiligheid van trastuzumab in HER2(+) GC [9] onderzoekt. Van de 3.807 tumormonsters die werden gescreend op Her2-status, was 22,1% Her2-positief en werden 594 patiënten gerandomiseerd om alleen chemotherapie of chemotherapie + trastuzumab te krijgen.

De ToGA-studie toonde een significant overlevingsvoordeel aan in de arm met transtuzumab + chemotherapie in vergelijking met de arm met alleen chemotherapie: respectievelijk 13,5 vs. 11,1 maanden (p=0,0048; HR 0,74; 95% BI 0,60, 0,91). ORR was 47,3% in de arm met trastuzumab + 5-FU/CDDP (of capecitabine/CDDP) en 34,5% in de arm met alleen chemotherapie (p=0,0017). De ToGA-studie is de eerste fase III-studie die het overlevingsvoordeel van een moleculair gericht middel bij maagkanker aantoont.

Merk op dat 70 - 80% van de patiënten met HER2-borstkanker die tot overexpressie komen niet reageert op trastuzumab vanwege primaire of verworven resistentie. Een van de belangrijke mechanismen voor trastuzumab-resistentie is de accumulatie van afgeknotte vormen van de HER2-receptor die het extracellulaire trastuzumab-bindende domein missen (Figuur 2). P95HER2, een aminoterminaal afgeknotte carboxylterminale fragmenten van HER2, wordt vaak aangetroffen in HER2(+) borstkankercellijnen en tumorspecimens (~20%)[11]. Intrigerend genoeg toonde recent onderzoek aan dat p95HER2 (+) borstkankercellen resistent waren tegen trastuzumab, maar gevoelig bleven voor de antiproliferatieve effecten van de tyrosinekinaseremmer lapatinib, zowel in vitro als in vivo [11]. Bovendien waren patiënten met p95HER2(+)-borstkanker resistent tegen trastuzumab met een significant lager responspercentage in vergelijking met volledige HER2(+)-borstkanker (respectievelijk 11,1% versus 51,4%; P = 0,029).

We hebben de incidentie van p95HER2-expressie in vers ingevroren weefsels van maagkanker onderzocht en ontdekten dat> 60% van HER2 (3+) GC p95HER2 vertoonde. Daarom kan de rol van lapatinib veelbelovender zijn dan trastuzumab bij GC HER2(+)-patiënten met afknotting.