Исследование фазы II неоадъювантной терапии XELOX + Lapatinib у пациентов с раком желудка HER2(+) с метастазами в печень

Рак желудка является ведущей причиной смерти от рака во всем мире с заболеваемостью 18,9 на 100 000 в год и уровнем смертности 14,7 на 100 000 в год [1] и является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в Корее [2]. Метастатический рак желудка остается терапевтической проблемой для медицинских онкологов из-за плохого прогноза. В нескольких рандомизированных исследованиях фазы III, сравнивающих комбинированную химиотерапию, такую ​​как 5-фторурацил (5-ФУ), доксорубицин и митомицин (FAM) или 5-ФУ, доксорубицин и высокие дозы метотрексата (ФАМТХ), с наилучшей поддерживающей терапией, было продемонстрировано значительно пролонгированное лечение. общая выживаемость (8–10 месяцев) для группы химиотерапии по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (3–5 месяцев) [3, 4].

В поисках новой терапевтической мишени для рака желудка была протестирована сверхэкспрессия HER2, о которой сообщалось в 6-35% опухолей желудка и желудочно-пищеводного тракта [5]. Трастузумаб, гуманизированное моноклональное антитело, избирательно воздействующее на HER2, показало улучшение выживаемости у пациентов с метастатическим раком молочной железы HER2(+) [6-8]. Исследование ToGA является первым рандомизированным проспективным многоцентровым исследованием III фазы по изучению эффективности и безопасности трастузумаба при HER2(+) РЖ [9]. Из 3807 образцов опухолей, проверенных на статус Her2, 22,1% были Her2-позитивными, и 594 пациента были рандомизированы для получения только химиотерапии или химиотерапии + трастузумаба.

Исследование ToGA продемонстрировало значительное улучшение выживаемости в группе транстузумаб + химиотерапия по сравнению с группой только химиотерапии: 13,5 и 11,1 месяцев соответственно (p = 0,0048; ЧСС 0,74; 95% ДИ 0,60, 0,91). ЧОО составил 47,3% в группе трастузумаб + 5-ФУ/CDDP (или капецитабин/CDDP) и 34,5% в группе только химиотерапии (p=0,0017). Испытание ToGA является первым испытанием III фазы, демонстрирующим пользу для выживаемости от молекулярно-таргетного агента при раке желудка.

Следует отметить, что 70–80% пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2 не реагируют на трастузумаб из-за первичной или приобретенной резистентности. Одним из важных механизмов устойчивости к трастузумабу является накопление укороченных форм рецептора HER2, в которых отсутствует внеклеточный трастузумаб-связывающий домен (рис. 2). P95HER2, карбоксильный концевой фрагмент HER2 с укороченным аминоконцом, часто обнаруживается в клеточных линиях рака молочной железы HER2(+) и образцах опухолей (~ 20%) [11]. Интересно, что недавнее исследование показало, что клетки рака молочной железы p95HER2 (+) были резистентны к трастузумабу, но оставались чувствительными к антипролиферативному действию ингибитора тирозинкиназы лапатиниба как in vitro, так и in vivo [11]. Кроме того, пациенты с раком молочной железы p95HER2(+) были устойчивы к трастузумабу со значительно более низкой частотой ответа по сравнению с полноразмерным раком молочной железы HER2(+) (11,1% против 51,4% соответственно; P = 0,029).

Мы исследовали частоту экспрессии p95HER2 в свежезамороженных тканях рака желудка и обнаружили, что > 60% HER2 (3+) GC демонстрируют p95HER2. Следовательно, роль лапатиниба может быть более многообещающей, чем трастузумаба, у пациентов с GC HER2(+) с укорочением.