Badanie fazy II neoadiuwantowego XELOX + lapatynib u pacjentów z rakiem żołądka HER2(+) z przerzutami do wątroby

Rak żołądka jest główną przyczyną zgonów z powodu raka na świecie, z częstością występowania 18,9/100 000 rocznie i śmiertelnością 14,7/100 000 rocznie [1] i jest najczęstszym nowotworem złośliwym w Korei [2]. Rak żołądka z przerzutami pozostaje wyzwaniem terapeutycznym dla onkologów medycznych ze względu na złe rokowanie. W kilku randomizowanych badaniach III fazy porównujących chemioterapię skojarzoną, taką jak 5-fluorouracyl (5-FU), doksorubicyna i mitomycyna (FAM) lub 5-FU, doksorubicyna i metotreksat w dużych dawkach (FAMTX) z najlepszym leczeniem podtrzymującym, wykazano znacznie wydłużone całkowity czas przeżycia (8-10 miesięcy) w grupie chemioterapii w porównaniu z samym najlepszym leczeniem wspomagającym (3-5 miesięcy)[3, 4].

W poszukiwaniu nowego celu terapeutycznego dla raka żołądka zbadano nadekspresję HER2, która została zgłoszona w 6-35% przypadków raka żołądka i przełyku [5]. Trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które selektywnie celuje w HER2, wykazało wydłużenie przeżycia u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi HER2(+) [6-8]. Badanie ToGA jest pierwszym randomizowanym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem III fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo trastuzumabu w HER2(+) GC [9]. Spośród 3807 próbek guza przebadanych pod kątem statusu Her2, 22,1% było Her2 dodatnich, a 594 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej samą chemioterapię lub chemioterapię z trastuzumabem.

Badanie ToGA wykazało istotną korzyść w zakresie przeżycia w ramieniu transtuzumab + chemioterapia w porównaniu z samą chemioterapią: odpowiednio 13,5 vs. 11,1 miesiąca (p=0,0048; tętno 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). ORR wyniósł 47,3% w ramieniu trastuzumab + 5-FU/CDDP (lub kapecytabina/CDDP) i 34,5% w ramieniu samej chemioterapii (p=0,0017). Badanie ToGA jest pierwszym badaniem fazy III, które wykazało korzyści w zakresie przeżycia po zastosowaniu środka ukierunkowanego molekularnie w raku żołądka.

Warto zauważyć, że 70-80% pacjentek z rakiem piersi z nadekspresją HER2 nie reaguje na trastuzumab z powodu pierwotnej lub nabytej oporności. Jednym z ważnych mechanizmów oporności na trastuzumab jest gromadzenie się skróconych form receptora HER2, które nie posiadają zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej trastuzumab (ryc. 2). P95HER2, skrócone na końcu aminowym fragmenty HER2 na końcu karboksylowym, często znajduje się w liniach komórkowych raka piersi HER2(+) i próbkach guza (~20%)[11]. Co ciekawe, ostatnie badanie wykazało, że komórki raka piersi p95HER2 (+) były oporne na trastuzumab, ale pozostały wrażliwe na antyproliferacyjne działanie inhibitora kinazy tyrozynowej, lapatynibu, zarówno in vitro, jak i in vivo [11]. Ponadto pacjentki z rakiem piersi p95HER2(+) były oporne na trastuzumab ze znacznie niższym odsetkiem odpowiedzi w porównaniu z rakiem piersi pełnej długości HER2(+) (odpowiednio 11,1% vs 51,4%; p = 0,029).

Zbadaliśmy częstość występowania ekspresji p95HER2 w świeżo mrożonych tkankach raka żołądka i stwierdziliśmy, że > 60% HER2 (3+) GC wykazywało p95HER2. Dlatego rola lapatynibu może być bardziej obiecująca niż trastuzumabu u pacjentów z GC HER2(+) z obcięciem.