1型糖尿病における腎機能喪失を予防するためのアロプリノールの多施設臨床試験
2020年11月19日 更新者：Alessandro Doria
PERL: T1D における GFR 喪失を予防するためのアロプリノールの多施設臨床試験
過去 20 年間に血糖値と血圧の制御が改善されたにもかかわらず、糖尿病性腎疾患は依然として、糖尿病患者の健康問題の最も重要な原因の 1 つです。
血糖値と血圧の制御を補完する新しい治療法が緊急に必要とされています。
この研究の目的は、アロプリノールと呼ばれる薬が 1 型糖尿病患者の腎機能の低下を防ぐのに役立つかどうかを確認することです。
アロプリノールは、高血中尿酸値を下げ、痛風（特に足関節の関節炎を特徴とする疾患）の治療に長年使用されてきました。
アロプリノールは、腎機能が正常または中程度に障害されている糖尿病患者にも有用であり、将来的に進行した腎疾患を発症するリスクを低下させる可能性があることを示唆する証拠があります.
アロプリノールのこの有益な効果を証明するために、腎臓病を発症するリスクが高い 1 型糖尿病患者約 480 人を対象に、8 つの糖尿病センターで国際臨床試験を実施する予定です。
参加者は、アロプリノールまたはプラセボ（不活性丸薬）を3年間服用するように無作為に割り当てられ、その間、定期的な訪問を通じて追跡されます.
バイアスの可能性を防ぐために、参加者も臨床スタッフも、誰がアロプリノールを服用しており、誰がプラセボを服用しているかを知りません.
治療期間の開始時と終了時に腎機能を測定し、アロプリノールを服用している患者が、不活性な丸薬を服用している患者と比較して、経時的に腎機能の低下が遅いかどうかを確認します。
この試験が成功すれば、アロプリノールの使用による腎機能低下の予防または遅延による健康障害の減少は、1 型糖尿病患者の生活だけでなく、社会全体に大きな影響を与え、糖尿病性腎疾患に関連する人的および経済的コスト。
早期介入に重点が置かれているため、提案された試験が成功した場合、これまでに達成されたものをはるかに超えて、1型糖尿病の末期腎疾患への進行を遅らせたり予防したりする治療の新しいパラダイムが確立されます.
調査の概要
詳細な説明
過去 20 年間の血糖コントロールと血圧コントロールの改善、およびレニン-アンギオテンシン系遮断薬などの「腎保護」薬の導入にもかかわらず、1 型糖尿病 (T1D) における末期腎疾患 (ESRD) の発生率は減少していません。 . これらの介入を補完する新しい治療法が緊急に必要とされています。 前向き研究からの証拠の増加は、中程度に上昇した血清尿酸が、慢性腎臓病のリスク増加および T1D 患者の腎機能喪失率の増加の強力で独立した予測因子であることを示しています。 尿酸値の低下が 1 型糖尿病における糸球体濾過率 (GFR) の損失を軽減できるかどうかを研究するために、ジョスリン糖尿病センター、ミネソタ大学、コロラド大学、トロント大学、およびミシガン、ノースウェスタン大学、アルバート アインシュタイン医科大学、デンマークのステノ糖尿病センター。 コンソーシアムは、NIH 助成金 R03 DK094484 の支援を受けて、尿酸値低下薬であるアロプリノールの有効性を評価することを具体的な目的として、3 年間の多施設二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験を設計しました。プラセボと比較して、T1Dの被験者の腎機能低下を軽減します。 この試験は、微量アルブミン尿または中程度の多量アルブミン尿、または進行中の腎機能低下を有し、血清尿酸値が 4.5 mg/dl 以上の T1D 患者を対象としています。これらの患者は GFR が急速に低下するリスクが非常に高く、減少から最も恩恵を受ける可能性があるためです。尿酸値で。 -研究対象は、GFRが40〜99 ml /分/ 1.73である必要があります これは、構造変化がはるかに進行し、腎機能の大部分がすでに失われている後の段階ではなく、臨床 DN の比較的早い段階で介入するという目標と一致しています。 この試験の主要評価項目は、3 年間の介入後の 2 か月のウォッシュアウト期間終了時の GFR (イオヘキソールの血漿消失によって測定) です。 さまざまな脱落および不遵守のシナリオの下でのサンプル サイズの計算は、各治療群の 240 人の被験者が、アロプリノール対プラセボ群における GFR 低下の臨床的に意味のある達成可能な減少を検出する少なくとも 80% の検出力を提供することを示唆しています。アロプリノールは、T1D 患者の GFR 低下を停止または遅らせることができます。臨床的に検出可能な腎障害の最も初期の段階で適用できる、T1D の腎不全を予防または遅らせるための安全で安価な介入を提供します。 公衆衛生と糖尿病患者の両方の観点から、この発見がどれほど重要であるかを誇張することは困難です.
この研究の 530 人の参加者のうち 31 人がパイロット研究 (JDRF 17-2012-377、NCT01575379) の一部として募集され、資金が提供されたときに主な研究 (NCT02017171) に移されました。 予備試験の適格基準は、慣らし期間に入ったときの推定 GFR 間隔が広いこと（eGFR=35-109）ml/分/1.73 を除いて、主試験の適格基準と同じでした。 m2) および 45 ～ 99 ml/min/1.73 の間の測定 GFR (iGFR) の追加要件 慣らし期間の終わりにm2。 パイロット被験者は、パイロットの無作為化から経過した時間に対応する時点で主研究に参加しました。 したがって、彼らは、主な研究に直接登録された参加者と同じ期間 (3 年間) 研究薬にさらされました。 アウトカム指標は、参加者がパイロットから転校したか、メインの研究に直接登録されたかに関係なく、メインの研究のものでした。
研究の種類
介入
入学 (実際)
530
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
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Denver、Colorado、アメリカ、80231
- Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30303
- Emory University - Grady Memorial Hospital
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30318
- Atlanta Diabetes Associates
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Joslin Diabetes Center
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Worcester、Massachusetts、アメリカ、01655
- University of Massachusetts Memorial Health Care
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48105
- Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48202
- Henry Ford Health System
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55455
- University of Minnesota
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University
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New York
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Bronx、New York、アメリカ、10461
- Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
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Bronx、New York、アメリカ、10461
- Jacobi Medical Center
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Mineola、New York、アメリカ、11501
- Winthrop-University Hospital
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New York、New York、アメリカ、10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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New York、New York、アメリカ、10065
- Weill Cornell Medical Center
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Syracuse、New York、アメリカ、13210
- SUNY Upstate Medical University
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- University of Texas Southwestern
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98101
- Virginia Mason Medical Center
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- University of Washington
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Spokane、Washington、アメリカ、99204
- Providence Sacred Heart Medical Center
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Wisconsin
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La Crosse、Wisconsin、アメリカ、54601
- Gunderson Health System
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ、T2T 5C7
- University Of Calgary
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Edmonton、Alberta、カナダ、T6G 2E1
- Alberta Diabetes Institute
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ、V5Y 3W2
- BC Diabetes
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M4G 3E8
- LMC Diabetes and Endocrinology
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2C4
- Mount Sinai Hospital / University of Toronto
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2N2
- Toronto General Hospital
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Gentofte、デンマーク、DK-2820
- Steno Diabetes Center
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -診断から1年以内にインスリンで継続的に治療された1型糖尿病の男性または女性の被験者
- T1Dの期間が8年以上
- 18～70歳
- -微量アルブミン尿または中等度の多量アルブミン尿の病歴または存在、または腎機能の低下の証拠。アルブミン尿および/またはRASブロッカー治療の病歴または存在に関係なく。 微量または中等度のマクロアルブミン尿症は、スクリーニング前の 2 年間またはスクリーニング時に 30 ～ 5000 mg/ RASB 剤を使用していない場合は、それぞれ 24 時間 (20 ～ 3333 ug/分) または 30 ～ 5000 mg/g の範囲、または 18 ～ 5000 mg/24 時間 (12 ～ 3333 ug/分) または 18 ～ 5000 mg /g 範囲、RASB エージェントの場合)。 腎機能の低下の証拠は、eGFR (CKD-EPI) の低下 ≥3.0 ml/分/1.73 として定義されます。 m2/年、過去 3 年間のすべての利用可能な血清クレアチニン測定値 (スクリーニング評価時の測定値を含む) から導き出された傾きから推定。 過去 3 年間に少なくとも 3 つの血清クレアチニン測定値が利用できない場合、勾配は過去 5 年間のクレアチニン値から導き出すことができます。
- 40 ～ 99.9 ml/min/1.73 の血清クレアチニンに基づく推定 GFR (eGFR) スクリーニング時のm2。 上限と下限は 1 ml/min/1.73 減少させる必要があります。 60歳以上の各年m2（下限35ml/min/1.73m2） および 10 ml/分/1.73 厳格なビーガン向けの m2。
- -スクリーニング時の血清UA（UA）≥4.5 mg / dl
除外基準:
- -痛風またはキサンチン尿症の病歴、またはがん化学療法などの尿酸低下療法の他の適応症。
- 再発性腎結石。
- -スクリーニング前2か月以内の尿酸低下剤の使用。
- -アザチオプリン、6-メルカプトプリン、ジダノシン、ワルファリン、タモキシフェン、アモキシシリン/アンピシリン、またはアロプリノールと相互作用する他の薬物の現在の使用。
- -キサンチンオキシダーゼ阻害剤またはヨウ素含有物質に対する既知のアレルギー。
- HLA B*58:01 陽性 (無作為化前に検査済み)。
- 腎移植。
- 非糖尿病性腎疾患。
- -スクリーニング時にSBP> 160またはDBP > 100 mmHg、または慣らし期間の終わりにSBP > 150またはDBP > 95 mmHg。
- -スクリーニング前2年以内のがん治療（切除によって治療された非黒色腫皮膚がんを除く）。
- -B型またはC型肝炎を含む臨床的に重要な肝疾患の病歴および/またはスクリーニング時の血清肝酵素の持続的な上昇および/またはHBV / HCV陽性の病歴。
- -後天性免疫不全症候群またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴。
- -スクリーニング時のヘモグロビン濃度<11 g / dL（男性）、<10 g / dL（女性）。
- -スクリーニング時の血小板数が100,000 / mm3未満。
- -過去6か月間のアルコールまたは薬物乱用の履歴。
- スクリーニングの3か月前に献血。
- -授乳中、妊娠中、または試験中の避妊を望まない。
- -精神機能の低下、または患者が研究の要件を順守するのが難しいと予想されるその他の理由。
- 糖尿病以外の深刻な既存の医学的問題。 うっ血性心不全、肺不全。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アロプリノール
アロプリノールを 1 日 100 mg の用量で 4 週間経口投与し、その後、腎機能に応じて 1 日 200 ～ 400 mg の範囲の用量でアロプリノールを投与する
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プラセボコンパレーター：プラセボ
経口プラセボ錠
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アロプリノール錠剤と外観が同一の不活性経口錠剤。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ウォッシュアウト期間終了時のiGFR
時間枠：3年間の治療期間に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終了（164週）
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非放射性イオヘキソール（iGFR）の血漿消失によって測定され、ベースラインでのiGFRに合わせて調整された、3年間の治療期間に続く2か月のウォッシュアウト期間の終わりの糸球体濾過率（GFR）。
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3年間の治療期間に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終了（164週）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療4ヶ月時のeGFR
時間枠：無作為化の4か月後（16週）
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無作為化から 4 か月後の糸球体濾過率 (GFR)。血清クレアチニンとシスタチン C から推定され、ベースラインでの eGFR に合わせて調整されています。
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無作為化の4か月後（16週）
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iGFR 治療期間の終了
時間枠：3年間の治療期間の終了（156週）
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非放射性イオヘキソール (iGFR) の血漿消失によって測定され、ベースラインでの iGFR に合わせて調整された、3 年間の治療期間終了時の糸球体濾過率 (GFR)。
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3年間の治療期間の終了（156週）
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iGFR 時間軌跡
時間枠：0、80、156、および 164 週（ベースラインからウォッシュアウト期間の終わりまで）
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0、80、156、および 164 週でのイオヘキソール消失 GFR (iGFR) 測定値から推定された糸球体濾過速度の時間軌跡。
iGFR の勾配は、欠損値の多重代入手法を使用して、縦方向の iGFR 測定値の線形混合効果モデルによって推定されました。
正の値は経時的な GFR の増加を示し、負の値は経時的な iGFR の減少を示します。
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0、80、156、および 164 週（ベースラインからウォッシュアウト期間の終わりまで）
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eGFR 時間の軌跡
時間枠：0、4、16、32、48、64、80、96、112、128、156、および 164 週 (ベースラインからウォッシュアウト期間の終了まで)
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四半期ごとの血清クレアチニン測定値 (eGFR) から推定された、ベースラインから 2 か月のウォッシュアウト期間 (164 週) の終わりまでの糸球体濾過速度の時間の軌跡。
eGFR 勾配は、欠損値の多重代入手法を使用して、縦方向の eGFR 測定値の線形混合効果モデルによって推定されました。
正の値は経時的な eGFR の増加を示し、負の値は経時的な eGFR の減少を示します。
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0、4、16、32、48、64、80、96、112、128、156、および 164 週 (ベースラインからウォッシュアウト期間の終了まで)
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血清クレアチニン倍増または末期腎疾患 (ESRD)
時間枠：3年間の治療期間（0週から164週）に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終わりまで
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プラセボと比較したアロプリノール群の血清クレアチニン倍増または末期腎疾患 (ESRD) のリスク。
結果は、各治療グループでイベントを経験した参加者の数として表されます。
プラセボ群のリスクと比較したアロプリノール群のイベントのリスクは、ハザード比として表されます (比例ハザード回帰によって推定されます)。
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3年間の治療期間（0週から164週）に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終わりまで
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ウォッシュアウト期間終了時のAER
時間枠：3年間の治療期間に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終了（164週）
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ベースラインでの平均尿中AERに合わせて調整された、3年間の治療期間に続く2か月のウォッシュアウト期間の終了時の2回の尿中アルブミン排泄（AER）測定値の幾何平均。
結果は、各グループの各被験者の幾何平均の最小二乗平均として表されます。
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3年間の治療期間に続く2ヶ月のウォッシュアウト期間の終了（164週）
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治療期間終了時のAER
時間枠：治療期間の最後の 3 か月 (142 週および 156 週)
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治療期間の最後の 3 か月間 (来院 15 および 16) の尿中アルブミン排泄率 (AER) の幾何平均。ベースラインでの平均尿中 AER に対して調整。
結果は、各グループの各被験者の幾何平均の最小二乗平均として表されます。
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治療期間の最後の 3 か月 (142 週および 156 週)
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致命的または非致命的な心血管イベント
時間枠：3年間の治療期間（0週から164週）に続く2か月のウォッシュアウト期間の終わりまで
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心血管イベントのリスクは、プラセボと比較したアロプリノール群での CVD 死亡 (ICD-10 コード I10 から I74.9)、心筋梗塞、脳卒中 (虚血性または出血性)、冠動脈バイパス移植、または経皮的冠動脈インターベンションの複合として定義されます.結果は、各治療グループでイベントを経験した参加者の数として表されます。
プラセボ群のリスクと比較したアロプリノール群のイベントのリスクは、ハザード比として表されます (比例ハザード回帰によって推定されます)。
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3年間の治療期間（0週から164週）に続く2か月のウォッシュアウト期間の終わりまで
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Alessandro Doria, MD, PhD, MPH、Joslin Diabetes Center
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Maahs DM, Caramori L, Cherney DZ, Galecki AT, Gao C, Jalal D, Perkins BA, Pop-Busui R, Rossing P, Mauer M, Doria A; PERL Consortium. Uric acid lowering to prevent kidney function loss in diabetes: the preventing early renal function loss (PERL) allopurinol study. Curr Diab Rep. 2013 Aug;13(4):550-9. doi: 10.1007/s11892-013-0381-0.
- Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A, Eckfeldt JH, Stanton RC, Galecki AT, Doria A, Warram JH, Krolewski AS. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes: results of a 6-year follow-up. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1337-43. doi: 10.2337/dc10-0227. Epub 2010 Mar 23.
- Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ, Parving HH. Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes. 2009 Jul;58(7):1668-71. doi: 10.2337/db09-0014. Epub 2009 May 1. Erratum In: Diabetes. 2010 Oct;59(10):2695.
- Jalal DI, Rivard CJ, Johnson RJ, Maahs DM, McFann K, Rewers M, Snell-Bergeon JK. Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes: findings from the Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes study. Nephrol Dial Transplant. 2010 Jun;25(6):1865-9. doi: 10.1093/ndt/gfp740. Epub 2010 Jan 11.
- Doria A, Galecki AT, Spino C, Pop-Busui R, Cherney DZ, Lingvay I, Parsa A, Rossing P, Sigal RJ, Afkarian M, Aronson R, Caramori ML, Crandall JP, de Boer IH, Elliott TG, Goldfine AB, Haw JS, Hirsch IB, Karger AB, Maahs DM, McGill JB, Molitch ME, Perkins BA, Polsky S, Pragnell M, Robiner WN, Rosas SE, Senior P, Tuttle KR, Umpierrez GE, Wallia A, Weinstock RS, Wu C, Mauer M; PERL Study Group. Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2493-2503. doi: 10.1056/NEJMoa1916624.
便利なリンク
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年2月1日
一次修了 (実際)
2019年7月15日
研究の完了 (実際)
2019年8月31日
試験登録日
最初に提出
2013年12月16日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年12月16日
最初の投稿 (見積もり)
2013年12月20日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年12月4日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年11月19日
最終確認日
2020年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- DK101108
- UC4DK101108-01 (米国 NIH グラント/契約)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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