Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En multisenter klinisk studie av allopurinol for å forhindre tap av nyrefunksjon ved type 1-diabetes

19. november 2020 oppdatert av: Alessandro Doria

PERL: En multisenter klinisk studie av allopurinol for å forhindre tap av GFR i T1D

Til tross for forbedringer i løpet av de siste 20 årene i blodsukker- og blodtrykkskontroll, er diabetisk nyresykdom fortsatt en av de viktigste årsakene til helseproblemer hos pasienter med diabetes. Nye behandlinger for å komplementere blodsukker og blodtrykkskontroll er påtrengende nødvendig. Målet med denne studien er å se om en medisin kalt allopurinol kan bidra til å forhindre tap av nyrefunksjon blant personer med type 1 diabetes. Allopurinol har blitt brukt i mange år for å redusere høy urinsyre i blodet og behandle gikt - en sykdom preget av leddgikt, spesielt i fotleddene. Det er bevis som tyder på at allopurinol også kan være nyttig hos personer med diabetes som har normal eller moderat nedsatt nyrefunksjon for å redusere risikoen for å utvikle avansert nyresykdom i fremtiden. For å bevise denne gunstige effekten av allopurinol, vil vi gjennomføre en internasjonal klinisk studie ved åtte diabetessentre, som registrerer omtrent 480 pasienter med type 1 diabetes som har økt risiko for å utvikle nyresykdom. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt til å ta allopurinol eller placebo (inaktiv pille) i tre år, hvor de vil bli fulgt gjennom periodiske besøk. For å forhindre enhver mulig skjevhet vet verken deltakerne eller det kliniske personalet hvem som tar allopurinol og hvem som tar placebo. Nyrefunksjonen vil bli målt i begynnelsen og på slutten av behandlingsperioden for å se om pasienter som tar allopurinol opplever et langsommere tap av nyrefunksjon over tid sammenlignet med de som tar den inaktive pillen. Hvis denne studien lykkes, vil reduksjonen i helseproblemer som følge av forebygging eller forsinkelse av nyrefunksjonstap på grunn av bruk av allopurinol ha stor innvirkning på livene til pasienter med type 1-diabetes så vel som på samfunnet for øvrig, og redusere dette betydelig. de menneskelige og økonomiske kostnadene forbundet med diabetisk nyresykdom. På grunn av vektleggingen av tidlig intervensjon, vil den foreslåtte studien, hvis den lykkes, etablere et nytt paradigme innen behandlinger for å bremse eller forhindre progresjon mot sluttstadiet av nyresykdom ved type 1 diabetes langt utover alt som er oppnådd til dags dato.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Til tross for forbedringer de siste 20 årene i glykemisk kontroll og blodtrykkskontroll og introduksjonen av "renoprotektive" legemidler som renin-angiotensin systemblokkere, er ikke forekomsten av sluttstadium nyresykdom (ESRD) i type 1 diabetes (T1D) synkende . Nye terapier for å komplementere disse intervensjonene er påtrengende nødvendig. Flere bevis fra prospektive studier indikerer at moderat forhøyet serumurinsyre er en sterk, uavhengig prediktor for økt risiko for kronisk nyresykdom og økte forekomster av tap av nyrefunksjon blant T1D-personer. For å studere om urinsyresenking kan redusere tap av glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) i T1D, har vi etablert PERL (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes)-konsortiet inkludert etterforskere fra Joslin Diabetes Center, universitetene i Minnesota, Colorado, Toronto og Michigan, Northwestern University, Albert Einstein College of Medicine og Steno Diabetes Center i Danmark. Med støtte fra NIH-bevilgning R03 DK094484 har konsortiet designet en treårig, multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med det spesifikke målet å evaluere effekten av det uratsenkende stoffet allopurinol, som sammenlignet med placebo, for å redusere nyrefunksjonstap blant personer med T1D. Studien er rettet mot T1D-pasienter med mikroalbuminuri eller moderat makroalbuminuri eller pågående nedsatt nyrefunksjon og serumurinsyrenivåer ≥ 4,5 mg/dl, siden dette er pasientene som har svært høy risiko for å ha rask GFR-nedgang og kan ha størst nytte av reduksjoner i urinsyrenivåer. Studiepersoner vil bli pålagt å ha en GFR mellom 40 og 99 ml/min/1,73 m2, i samsvar med målet om å gripe inn relativt tidlig i forløpet av klinisk DN fremfor på senere stadier når strukturelle endringer er langt fremskredne og en svært stor andel av nyrefunksjonen allerede er tapt. Det primære endepunktet for studien vil være GFR (målt ved forsvinning av iohexolplasma) ved slutten av en 2-måneders utvaskingsperiode etter 3-års intervensjon. Prøvestørrelsesberegninger under ulike scenarier for frafall og manglende overholdelse antyder at 240 forsøkspersoner i hver behandlingsarm vil gi minst 80 % kraft til å oppdage en klinisk meningsfull og oppnåelig reduksjon i GFR-nedgang i allopurinol kontra placebogruppen. Hvis vi viser at allopurinol kan stoppe eller bremse GFR-nedgangen hos T1D-pasienter, vil vi tilby en sikker og rimelig intervensjon for å forhindre eller forsinke nyresvikt i T1D som kan brukes på de tidligste klinisk påvisbare stadiene av nyreskade. Det er vanskelig å overvurdere hvor betydelig dette funnet ville være, både fra folkehelsens perspektiv og personer med diabetes.

31 av de 530 deltakerne i denne studien ble rekruttert som en del av en pilotstudie (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) og overført til hovedstudien (NCT02017171) da denne ble finansiert. Kvalifikasjonskriteriene for pilotstudien var de samme som for hovedstudien, med unntak av et bredere estimert GFR-intervall ved innkjøring i innkjøringsperioden (eGFR=35-109) ml/min/1,73 m2) og tilleggskravet til en målt GFR (iGFR) mellom 45 og 99 ml/min/1,73 m2 ved slutten av innkjøringsperioden. Pilotpersoner ble med i hovedstudien på et tidspunkt som tilsvarer tiden som gikk fra randomisering i piloten. Dermed ble de eksponert for studiemedisinen like lenge (3 år) som deltakere som ble direkte registrert i hovedstudien. Resultatmålene var de i hovedstudien, uavhengig av om deltakerne ble overført fra piloten eller var direkte registrert i hovedstudien.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

530

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T2T 5C7
        • University Of Calgary
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2E1
        • Alberta Diabetes Institute
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Y 3W2
        • BC Diabetes
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M4G 3E8
        • LMC Diabetes and Endocrinology
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • Mount Sinai Hospital / University of Toronto
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2N2
        • Toronto General Hospital
  • Danmark
      • Gentofte, Danmark, DK-2820
        • Steno Diabetes Center
  • Forente stater
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
      • Denver, Colorado, Forente stater, 80231
        • Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30303
        • Emory University - Grady Memorial Hospital
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30318
        • Atlanta Diabetes Associates
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Joslin Diabetes Center
      • Worcester, Massachusetts, Forente stater, 01655
        • University of Massachusetts Memorial Health Care
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48105
        • Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48202
        • Henry Ford Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Bronx, New York, Forente stater, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
      • Bronx, New York, Forente stater, 10461
        • Jacobi Medical Center
      • Mineola, New York, Forente stater, 11501
        • Winthrop-University Hospital
      • New York, New York, Forente stater, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Weill Cornell Medical Center
      • Syracuse, New York, Forente stater, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • University of Washington
      • Spokane, Washington, Forente stater, 99204
        • Providence Sacred Heart Medical Center
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, Forente stater, 54601
        • Gunderson Health System

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med type 1 diabetes behandles kontinuerlig med insulin innen ett år fra diagnosen
  • Varighet av T1D ≥ 8 år
  • Alder 18-70 år
  • Anamnese eller tilstedeværelse av mikroalbuminuri eller moderat makroalbuminuri, eller tegn på sviktende nyrefunksjon uavhengig av anamnese eller tilstedeværelse av albuminuri og/eller behandling med RAS-blokker. Mikro- eller moderat makroalbuminuri vil bli definert som minst to av tre påfølgende urinalalbuminutskillelsesrater [AER] eller albuminkreatininforhold [ACRs] tatt når som helst i løpet av de to årene før screening eller ved screening i 30-5000 mg/ henholdsvis 24 timer (20-3333 ug/min) eller 30-5000 mg/g-området, hvis ikke på RASB-midler, eller i 18-5000 mg/24 timer (12-3333 ug/min) eller 18-5000 mg /g område, henholdsvis hvis på RASB-midler). Bevis på sviktende nyrefunksjon vil bli definert som en eGFR (CKD-EPI) reduksjon ≥3,0 ml/min/1,73 m2/år, estimert fra helningen utledet fra alle tilgjengelige serumkreatininmålinger (inkludert den ved screeningvurdering) fra de foregående 3 årene. Hvis minst 3 serumkreatininmål ikke er tilgjengelige i løpet av de siste 3 årene, kan helningen avledes fra kreatininverdier fra de foregående 5 årene.
  • Estimert GFR (eGFR) basert på serumkreatinin mellom 40 og 99,9 ml/min/1,73 m2 ved visning. Den øvre og nedre grensen bør reduseres med 1 ml/min/1,73 m2 for hvert år over 60 år (med en nedre grense på 35 ml/min/1,73m2) og med 10 ml/min/1,73 m2 for strenge veganere.
  • Serum UA (UA) ≥ 4,5 mg/dl ved screening

Ekskluderingskriterier:

  • Historie med gikt eller xanthinuri eller andre indikasjoner for urinsyresenkende behandling som kreftkjemoterapi.
  • Tilbakevendende nyresten.
  • Bruk av urat-senkende midler innen 2 måneder før screening.
  • Nåværende bruk av azatioprin, 6-merkaptopurin, didanosin, warfarin, tamoxifen, amoxicillin/ampicillin eller andre stoffer som interagerer med allopurinol.
  • Kjent allergi mot xantinoksidasehemmere eller jodholdige stoffer.
  • HLA B*58:01 positivitet (testet før randomisering).
  • Nyretransplantasjon.
  • Ikke-diabetisk nyresykdom.
  • SBP>160 eller DBP >100 mmHg ved screening eller SBP>150 eller DBP>95 mmHg ved slutten av innkjøringsperioden.
  • Kreftbehandling (unntatt ikke-melanom hudkreft behandlet ved eksisjon) innen to år før screening.
  • Anamnese med klinisk signifikant leversykdom inkludert hepatitt B eller C og/eller vedvarende forhøyede leverenzymer i serum ved screening og/eller historie med HBV/HCV-positivitet.
  • Anamnese med ervervet immunsviktsyndrom eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Hemoglobinkonsentrasjon <11 g/dL (hann), <10 g/dL (kvinner) ved screening.
  • Blodplateantall <100 000/mm3 ved screening.
  • Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk de siste 6 månedene.
  • Bloddonasjon i løpet av 3 måneder før screening.
  • Amming eller graviditet eller manglende vilje til å bruke prevensjon gjennom hele forsøket.
  • Dårlig mental funksjon eller annen grunn til å forvente pasientvansker med å overholde kravene i studien.
  • Alvorlige allerede eksisterende medisinske problemer andre enn diabetes, f.eks. kongestiv hjertesvikt, lungesvikt.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Forebygging
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Trippel

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Allopurinol
Oral allopurinol i en dose på 100 mg per dag i 4 uker og deretter i en dose som varierer fra 200 til 400 mg per dag avhengig av nyrefunksjonen
Legemiddel: Allopurinol
Placebo komparator: Placebo
Orale placebotabletter
Legemiddel: Placebo
Inaktive orale tabletter har identisk utseende med allopurinol-tabletter.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
iGFR ved slutten av utvaskingsperioden
Tidsramme: Slutt på 2-måneders utvaskingsperiode etter 3-års behandlingsperiode (uke 164)
Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden, målt ved plasmaforsvinningen av ikke-radioaktiv iohexol (iGFR) og justert for iGFR ved baseline.
Slutt på 2-måneders utvaskingsperiode etter 3-års behandlingsperiode (uke 164)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
eGFR ved 4 måneders behandling
Tidsramme: 4 måneder etter randomisering (uke 16)
Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) 4 måneder etter randomisering, estimert fra serumkreatinin og cystatin C og justert for eGFR ved baseline.
4 måneder etter randomisering (uke 16)
iGFR slutten av behandlingsperioden
Tidsramme: Slutt på 3-års behandlingsperiode (uke 156)
Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved slutten av den 3-årige behandlingsperioden, målt ved plasmaforsvinningen av ikke-radioaktiv iohexol (iGFR) og justert for iGFR ved baseline.
Slutt på 3-års behandlingsperiode (uke 156)
iGFR-tidsbane
Tidsramme: Uke 0, 80, 156 og 164 (fra baseline til slutten av utvaskingsperioden)
Glomerulær filtrasjonshastighet tidsbane estimert fra iohexol-forsvinning GFR (iGFR) målinger ved uke 0, 80, 156 og 164. iGFR-hellinger ble estimert av en lineær modell med blandede effekter for langsgående iGFR-mål ved bruk av en multippel imputasjonsteknikk for manglende verdier. Positive verdier angir økende GFR over tid, negative verdier angir synkende iGFR over tid.
Uke 0, 80, 156 og 164 (fra baseline til slutten av utvaskingsperioden)
eGFR-tidsbane
Tidsramme: Uke 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 og 164 (fra baseline til slutten av utvaskingsperioden)
Glomerulær filtrasjonshastighet tidsbane fra baseline til slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden (uke 164) estimert fra kvartalsvise serumkreatininmålinger (eGFR). eGFR-hellinger ble estimert av en lineær modell med blandede effekter for langsgående eGFR-mål ved bruk av en multippel imputasjonsteknikk for manglende verdier. Positive verdier angir økende eGFR over tid, negative verdier angir synkende eGFR over tid.
Uke 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 og 164 (fra baseline til slutten av utvaskingsperioden)
Serumkreatinindobling eller sluttstadium nyresykdom (ESRD)
Tidsramme: Inntil slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden (uke 0 til uke 164)
Risiko for serumkreatinindobling eller nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) i allopurinol-armen sammenlignet med placebo. Resultatene uttrykkes som antall deltakere som opplevde en hendelse i hver behandlingsgruppe. Risikoen for en hendelse i allopurinolgruppen sammenlignet med risikoen i placebogruppen er uttrykt som hazard ratio (estimert ved hjelp av proporsjonal hazard regresjon).
Inntil slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden (uke 0 til uke 164)
AER ved slutten av utvaskingsperioden
Tidsramme: Slutt på 2-måneders utvaskingsperiode etter 3-års behandlingsperiode (uke 164)
Geometrisk gjennomsnitt av to urinalalbuminekskresjonsmålinger (AER) ved slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden, justert for gjennomsnittlig urin-AER ved baseline. Resultatene er uttrykt som minste kvadratiske gjennomsnitt av de geometriske gjennomsnittene i hvert fag i hver gruppe.
Slutt på 2-måneders utvaskingsperiode etter 3-års behandlingsperiode (uke 164)
AER ved slutten av behandlingsperioden
Tidsramme: Siste tre måneder av behandlingsperioden (uke 142 og 156)
Geometrisk gjennomsnitt av urinalalbuminutskillelseshastighet (AER) i løpet av de tre siste månedene av behandlingsperioden (besøk 15 og 16), justert for gjennomsnittlig urin-AER ved baseline. Resultatene er uttrykt som minste kvadratiske gjennomsnitt av de geometriske gjennomsnittene i hvert fag i hver gruppe.
Siste tre måneder av behandlingsperioden (uke 142 og 156)
Fatale eller ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser
Tidsramme: Inntil slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden (uke 0 til 164)
Risiko for kardiovaskulære hendelser definert som sammensetningen av CVD-død (ICD-10 kode I10 til I74.9), hjerteinfarkt, hjerneslag (iskemisk eller hemorragisk), koronar bypass-transplantasjon eller perkutan koronar intervensjon i allopurinol-armen sammenlignet med placebo .Resultater uttrykkes som antall deltakere som opplevde en hendelse i hver behandlingsgruppe. Risikoen for en hendelse i allopurinolgruppen sammenlignet med risikoen i placebogruppen er uttrykt som hazard ratio (estimert ved hjelp av proporsjonal hazard regresjon).
Inntil slutten av den 2-måneders utvaskingsperioden etter den 3-årige behandlingsperioden (uke 0 til 164)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Alessandro Doria

Samarbeidspartnere

University of Colorado, Denver
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Washington University School of Medicine
Albert Einstein College of Medicine
Juvenile Diabetes Research Foundation
University of Michigan
Emory University
University of Alberta
University of Washington
University of Toronto
University of Minnesota
University of Calgary
University of Texas Southwestern Medical Center
Joslin Diabetes Center
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Steno Diabetes Center Copenhagen
BCDiabetes.Ca

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Alessandro Doria, MD, PhD, MPH, Joslin Diabetes Center

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. februar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

15. juli 2019

Studiet fullført (Faktiske)

31. august 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

16. desember 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. desember 2013

Først lagt ut (Anslag)

20. desember 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

4. desember 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

19. november 2020

Sist bekreftet

1. oktober 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • DK101108
  • UC4DK101108-01 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere