Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Et multicenter klinisk forsøg med allopurinol for at forhindre nyrefunktionstab ved type 1-diabetes

19. november 2020 opdateret af: Alessandro Doria

PERL: Et multicenter klinisk forsøg med Allopurinol for at forhindre GFR-tab i T1D

På trods af forbedringer i løbet af de sidste 20 år i blodsukker- og blodtrykskontrol, er diabetisk nyresygdom fortsat en af ​​de vigtigste årsager til sundhedsproblemer hos patienter med diabetes. Nye behandlinger til at supplere blodsukker- og blodtrykskontrol er et presserende behov. Målet med denne undersøgelse er at se, om en medicin kaldet allopurinol kan hjælpe med at forhindre tab af nyrefunktion blandt mennesker med type 1-diabetes. Allopurinol er blevet brugt i mange år til at reducere forhøjet urinsyre i blodet og behandle gigt - en sygdom karakteriseret ved gigt, især i fodens led. Der er beviser, der tyder på, at allopurinol også kan være nyttig hos personer med diabetes, som har normal eller moderat nedsat nyrefunktion for at mindske risikoen for at udvikle fremskreden nyresygdom i fremtiden. For at bevise denne gavnlige effekt af allopurinol vil vi gennemføre et internationalt klinisk forsøg på otte diabetescentre, der indskriver cirka 480 patienter med type 1-diabetes, som har øget risiko for at udvikle nyresygdom. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til at tage allopurinol eller placebo (inaktiv pille) i tre år, hvor de vil blive fulgt gennem periodiske besøg. For at forhindre enhver mulig bias ved hverken deltagerne eller det kliniske personale, hvem der tager allopurinol, og hvem der tager placebo. Nyrefunktionen vil blive målt i begyndelsen og i slutningen af ​​behandlingsperioden for at se, om patienter, der tager allopurinol, oplever et langsommere tab af nyrefunktion over tid sammenlignet med dem, der tager den inaktive pille. Hvis dette forsøg lykkes, vil reduktionen af ​​sundhedsproblemer som følge af forebyggelse eller forsinkelse af nyrefunktionstab på grund af brugen af ​​allopurinol have en stor indvirkning på livet for type 1-diabetespatienter såvel som på samfundet som helhed, hvilket vil reducere betydeligt de menneskelige og økonomiske omkostninger forbundet med diabetisk nyresygdom. På grund af vægten på tidlig intervention vil det foreslåede forsøg, hvis det lykkes, etablere et nyt paradigme inden for behandlinger for at bremse eller forhindre progression hen imod slutstadiet af nyresygdom i type 1-diabetes langt ud over noget, der er opnået til dato.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

På trods af forbedringer inden for de seneste 20 år i glykæmisk kontrol og blodtrykskontrol og introduktionen af ​​'renobeskyttende' lægemidler såsom renin-angiotensin-systemblokkere, er forekomsten af ​​nyresygdom i slutstadiet (ESRD) ved type 1-diabetes (T1D) ikke faldende . Der er et presserende behov for nye terapier til at supplere disse indgreb. Flere beviser fra prospektive undersøgelser tyder på, at moderat forhøjet serumurinsyre er en stærk, uafhængig forudsigelse for en øget risiko for kronisk nyresygdom og øget tab af nyrefunktion blandt T1D-personer. For at undersøge, om urinsyresænkning kan reducere tabet af glomerulær filtrationshastighed (GFR) i T1D, har vi etableret PERL-konsortiet (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) inklusive efterforskere fra Joslin Diabetes Center, Universiteterne i Minnesota, Colorado, Toronto og Michigan, Northwestern University, Albert Einstein College of Medicine og Steno Diabetes Center i Danmark. Med støtte fra NIH bevilling R03 DK094484 har konsortiet designet et treårigt, multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg med det specifikke formål at evaluere effektiviteten af ​​det uratsænkende lægemiddel allopurinol, som f. sammenlignet med placebo for at reducere nyrefunktionstab blandt forsøgspersoner med T1D. Forsøget er rettet mod T1D-patienter med mikroalbuminuri eller moderat makroalbuminuri eller vedvarende nedsat nyrefunktion og serumurinsyreniveauer ≥ 4,5 mg/dl, da disse er de patienter, der har meget høj risiko for at få hurtig GFR-nedgang og kan have størst gavn af reduktioner i urinsyreniveauet. Forsøgspersoner skal have en GFR mellem 40 og 99 ml/min/1,73 m2, i overensstemmelse med målet om at gribe ind relativt tidligt i forløbet af klinisk DN frem for på senere stadier, hvor strukturændringer er langt fremskreden og en meget stor del af nyrefunktionen allerede er gået tabt. Studiets primære endepunkt vil være GFR (målt ved iohexol-plasmaforsvinden) i slutningen af ​​en 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige intervention. Prøvestørrelsesberegninger under forskellige scenarier for frafald og manglende overholdelse tyder på, at 240 forsøgspersoner i hver behandlingsarm ville give mindst 80 % kraft til at påvise en klinisk meningsfuld og opnåelig reduktion i GFR-fald i allopurinol versus placebogruppen. Hvis vi viser, at allopurinol kan standse eller bremse GFR-faldet hos T1D-personer, vil vi tilbyde en sikker og billig intervention for at forhindre eller forsinke nyresvigt i T1D, som kan anvendes på de tidligste klinisk påviselige stadier af nyreskade. Det er vanskeligt at overvurdere, hvor betydningsfuldt dette fund ville være, både set i forhold til folkesundheden og personer med diabetes.

Enogtredive af de 530 deltagere i denne undersøgelse blev rekrutteret som en del af et pilotstudie (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) og overført til hovedundersøgelsen (NCT02017171), da dette blev finansieret. Berettigelseskriterierne for pilotundersøgelsen var de samme som for hovedundersøgelsen, med undtagelse af et bredere estimeret GFR-interval ved indgang i indkøringsperioden (eGFR=35-109) ml/min/1,73 m2) og det yderligere krav om en målt GFR (iGFR) mellem 45 og 99 ml/min/1,73 m2 i slutningen af ​​indkøringsperioden. Pilotpersoner sluttede sig til hovedundersøgelsen på et tidspunkt svarende til den tid, der gik fra randomisering i piloten. De blev således eksponeret for undersøgelsesmedicinen i lige så lang tid (3 år) som deltagere, der var direkte indskrevet i hovedundersøgelsen. Resultatmålene var dem i hovedundersøgelsen, uanset om deltagerne blev overført fra piloten eller var direkte tilmeldt hovedundersøgelsen.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

530

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T2T 5C7
        • University of Calgary
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2E1
        • Alberta Diabetes Institute
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Y 3W2
        • BC Diabetes
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M4G 3E8
        • LMC Diabetes and Endocrinology
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • Mount Sinai Hospital / University of Toronto
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2N2
        • Toronto General Hospital
  • Danmark
      • Gentofte, Danmark, DK-2820
        • Steno Diabetes Center
  • Forenede Stater
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
      • Denver, Colorado, Forenede Stater, 80231
        • Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30303
        • Emory University - Grady Memorial Hospital
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30318
        • Atlanta Diabetes Associates
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Joslin Diabetes Center
      • Worcester, Massachusetts, Forenede Stater, 01655
        • University of Massachusetts Memorial Health Care
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48105
        • Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
      • Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48202
        • Henry Ford Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Bronx, New York, Forenede Stater, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
      • Bronx, New York, Forenede Stater, 10461
        • Jacobi Medical Center
      • Mineola, New York, Forenede Stater, 11501
        • Winthrop-University Hospital
      • New York, New York, Forenede Stater, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Weill Cornell Medical Center
      • Syracuse, New York, Forenede Stater, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forenede Stater, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98105
        • University of Washington
      • Spokane, Washington, Forenede Stater, 99204
        • Providence Sacred Heart Medical Center
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, Forenede Stater, 54601
        • Gunderson Health System

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 70 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med type 1-diabetes behandles kontinuerligt med insulin inden for et år fra diagnosen
  • Varighed af T1D ≥ 8 år
  • Alder 18-70 år
  • Anamnese eller tilstedeværelse af mikroalbuminuri eller moderat makroalbuminuri, eller tegn på faldende nyrefunktion uanset anamnese eller tilstedeværelse af albuminuri og/eller RAS-blokkerbehandling. Mikro- eller moderat makroalbuminuri vil blive defineret som mindst to ud af tre på hinanden følgende urinalbuminudskillelsesrater [AER'er] eller albumin-kreatininforhold [ACR'er] taget på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de to år før screening eller ved screening i 30-5000 mg/ 24 timer (20-3333 ug/min) henholdsvis 30-5000 mg/g, hvis ikke på RASB-midler, eller i 18-5000 mg/24 timer (12-3333 ug/min) eller 18-5000 mg /g område, henholdsvis, hvis på RASB-midler). Bevis på faldende nyrefunktion vil blive defineret som et eGFR (CKD-EPI) fald ≥3,0 ml/min/1,73 m2/år, estimeret ud fra hældningen afledt af alle de tilgængelige serumkreatininmålinger (inklusive den ved screeningsvurdering) fra de foregående 3 år. Hvis mindst 3 serum-kreatininmål ikke er tilgængelige i de foregående 3 år, kan hældningen udledes af kreatininværdier fra de foregående 5 år.
  • Estimeret GFR (eGFR) baseret på serumkreatinin mellem 40 og 99,9 ml/min/1,73 m2 ved screening. Den øvre og den nedre grænse bør sænkes med 1 ml/min/1,73 m2 for hvert år over 60 år (med en nedre grænse på 35 ml/min/1,73m2) og med 10 ml/min/1,73 m2 for strenge veganere.
  • Serum UA (UA) ≥ 4,5 mg/dl ved screening

Ekskluderingskriterier:

  • Anamnese med gigt eller xanthinuri eller andre indikationer for urinsyresænkende behandling såsom cancerkemoterapi.
  • Tilbagevendende nyresten.
  • Brug af uratsænkende midler inden for 2 måneder før screening.
  • Nuværende brug af azathioprin, 6-mercaptopurin, didanosin, warfarin, tamoxifen, amoxicillin/ampicillin eller andre lægemidler, der interagerer med allopurinol.
  • Kendt allergi over for xanthin-oxidasehæmmere eller jodholdige stoffer.
  • HLA B*58:01 positivitet (testet før randomisering).
  • Nyretransplantation.
  • Ikke-diabetisk nyresygdom.
  • SBP>160 eller DBP >100 mmHg ved screening eller SBP>150 eller DBP>95 mmHg ved slutningen af ​​indkøringsperioden.
  • Kræftbehandling (eksklusive ikke-melanom hudkræft behandlet ved excision) inden for to år før screening.
  • Anamnese med klinisk signifikant leversygdom inklusive hepatitis B eller C og/eller vedvarende forhøjede serumleverenzymer ved screening og/eller historie med HBV/HCV-positivitet.
  • Anamnese med erhvervet immundefektsyndrom eller human immundefektvirus (HIV) infektion.
  • Hæmoglobinkoncentration <11 g/dL (mænd), <10 g/dL (hun) ved screening.
  • Blodpladetal <100.000/mm3 ved screening.
  • Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 6 måneder.
  • Bloddonation i de 3 måneder før screening.
  • Amning eller graviditet eller manglende vilje til at være på prævention under hele forsøget.
  • Dårlig mental funktion eller anden grund til at forvente, at patienten har svært ved at overholde kravene i undersøgelsen.
  • Alvorlige allerede eksisterende medicinske problemer ud over diabetes, f.eks. kongestiv hjerteinsufficiens, pulmonal insufficiens.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Forebyggelse
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Tredobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Allopurinol
Oral allopurinol i en dosis på 100 mg dagligt i 4 uger og derefter i en dosis på mellem 200 og 400 mg dagligt afhængigt af nyrefunktionen
Medicin: Allopurinol
Placebo komparator: Placebo
Orale placebotabletter
Medicin: Placebo
Inaktive orale tabletter identisk i udseende med allopurinol-tabletter.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
iGFR ved slutningen af ​​udvaskningsperioden
Tidsramme: Slut på den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 164)
Glomerulær filtrationshastighed (GFR) i slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode, målt ved plasmaforsvinden af ​​ikke-radioaktiv iohexol (iGFR) og justeret for iGFR ved baseline.
Slut på den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 164)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
eGFR ved 4 måneders behandling
Tidsramme: 4 måneder efter randomisering (uge 16)
Glomerulær filtrationshastighed (GFR) 4 måneder efter randomisering, estimeret ud fra serumkreatinin og cystatin C og justeret for eGFR ved baseline.
4 måneder efter randomisering (uge 16)
iGFR slutningen af ​​behandlingsperioden
Tidsramme: Slut på den 3-årige behandlingsperiode (uge 156)
Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved slutningen af ​​den 3-årige behandlingsperiode, målt ved plasmaforsvinden af ​​ikke-radioaktiv iohexol (iGFR) og justeret for iGFR ved baseline.
Slut på den 3-årige behandlingsperiode (uge 156)
iGFR tidsbane
Tidsramme: Uge 0, 80, 156 og 164 (fra baseline til slutningen af ​​udvaskningsperioden)
Glomerulær filtrationshastighed tidsbane estimeret ud fra iohexol-forsvinden GFR (iGFR) målinger i uge 0, 80, 156 og 164. iGFR-hældninger blev estimeret ved hjælp af en lineær model med blandede effekter for longitudinelle iGFR-målinger ved hjælp af en multipel imputationsteknik for manglende værdier. Positive værdier angiver stigende GFR over tid, negative værdier angiver faldende iGFR over tid.
Uge 0, 80, 156 og 164 (fra baseline til slutningen af ​​udvaskningsperioden)
eGFR tidsbane
Tidsramme: Uge 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 og 164 (fra baseline til slutningen af ​​udvaskningsperioden)
Glomerulær filtrationshastighed tidsbane fra baseline til slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode (uge 164) estimeret ud fra kvartalsvise serumkreatininmålinger (eGFR). eGFR-hældninger blev estimeret af en lineær model med blandede effekter for langsgående eGFR-målinger ved hjælp af en multipel imputationsteknik for manglende værdier. Positive værdier angiver stigende eGFR over tid, negative værdier angiver faldende eGFR over tid.
Uge 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 og 164 (fra baseline til slutningen af ​​udvaskningsperioden)
Serum kreatinin fordobling eller slutstadie nyresygdom (ESRD)
Tidsramme: Indtil slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 0 til uge 164)
Risiko for serumkreatininfordobling eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD) i allopurinol-armen sammenlignet med placebo. Resultater er udtrykt som antallet af deltagere, der oplevede en hændelse i hver behandlingsgruppe. Risikoen for en hændelse i allopurinolgruppen sammenlignet med risikoen i placebogruppen er udtrykt som hazard ratio (estimeret ved hjælp af proportional hazard regression).
Indtil slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 0 til uge 164)
AER i slutningen af ​​udvaskningsperioden
Tidsramme: Slut på den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 164)
Geometrisk gennemsnit af to urinalalbuminudskillelsesmålinger (AER) ved slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode, justeret for den gennemsnitlige urin-AER ved baseline. Resultater er udtrykt som mindste kvadratiske middelværdier af de geometriske middelværdier i hvert emne i hver gruppe.
Slut på den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 164)
AER ved slutningen af ​​behandlingsperioden
Tidsramme: Sidste tre måneders behandlingsperiode (uge 142 og 156)
Geometrisk gennemsnit af urinalbuminudskillelseshastighed (AER) i løbet af de sidste tre måneder af behandlingsperioden (besøg 15 og 16), justeret for den gennemsnitlige urin-AER ved baseline. Resultater er udtrykt som mindste kvadratiske middelværdier af de geometriske middelværdier i hvert emne i hver gruppe.
Sidste tre måneders behandlingsperiode (uge 142 og 156)
Fatale eller ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser
Tidsramme: Indtil slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 0 til 164)
Risiko for kardiovaskulære hændelser defineret som sammensætningen af ​​CVD-død (ICD-10 kode I10 til I74.9), myokardieinfarkt, slagtilfælde (iskæmisk eller hæmoragisk), koronararterie-bypass-transplantation eller perkutan koronar intervention i allopurinol-armen sammenlignet med placebo .Resultater er udtrykt som antallet af deltagere, der oplevede en hændelse i hver behandlingsgruppe. Risikoen for en hændelse i allopurinolgruppen sammenlignet med risikoen i placebogruppen er udtrykt som hazard ratio (estimeret ved hjælp af proportional hazard regression).
Indtil slutningen af ​​den 2-måneders udvaskningsperiode efter den 3-årige behandlingsperiode (uge 0 til 164)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Alessandro Doria

Samarbejdspartnere

University of Colorado, Denver
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Washington University School of Medicine
Albert Einstein College of Medicine
Juvenile Diabetes Research Foundation
University of Michigan
Emory University
University of Alberta
University of Washington
University of Toronto
University of Minnesota
University of Calgary
University of Texas Southwestern Medical Center
Joslin Diabetes Center
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Steno Diabetes Center Copenhagen
BCDiabetes.Ca

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Alessandro Doria, MD, PhD, MPH, Joslin Diabetes Center

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. februar 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

15. juli 2019

Studieafslutning (Faktiske)

31. august 2019

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

16. december 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

16. december 2013

Først opslået (Skøn)

20. december 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

4. december 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

19. november 2020

Sidst verificeret

1. oktober 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • DK101108
  • UC4DK101108-01 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Koronararteriesygdom

Kliniske forsøg med Allopurinol

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Kyrgyzstan

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner